Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerde Fase 3 Studie om de Effectiviteit en de Veiligheid van Lenabasum te evalueren in Diffuse Cutane Systemische Sclerose

Systemische sclerose (SSc) is een zeldzame en ernstige aandoening en de meest
dodelijke van de systemische auto-immuun aandoeningen (Bulpitt et al 1993).
De meest bepalende klinische manifestatie van SSc is fibrose van de huid en
inwendige organen. Klinische manifestaties omvatten constitutionele symptomen,
verharding van de huid, beperkende longaandoeningen, pulmonale arteriële
hypertensie alsook cardiale afwijkingen zoals arrhythmia, gastro-oesofageale
reflux, dysmotiliteit met slechte voedingsopname en pseudo-obstructie,
inflammatoir gewrichts- en joint tendon disease inclusief contracturen,
myositis, fenomeen van Raynaud*s, en digitale ulcera (Meier et al, 2012). Het
lijden aan Ssc heeft veel impact op het dagdagelijks leven, met een
aanmerkelijke negatieve impact op de kwaliteit van het leven met name door de
patiënt gerapporteerde invaliditeit en op het functioneren.

Patiënten worden routinematig behandeld met systemische corticosteroïden en
immunosuppressieve medicatie zoals methotrexate en mycophenolate (Furst et al,
2012, Meier et al, 2012). Er is geen enkel medicijn door de FDA of EMA
goedgekeurd, specifiek in de behandeling van SSc, anders dan secundair ten
gevolge van SSc voor pulmonale hypertensie of als preventie van steeds
terugkerende digitale ulcera.
De pathogenese van de aandoening omvat een chronisch activatie van het
immuun-systeem, activatie van fibrotische trajecten en vasculaire schade.
Lenabasum bindt met de cannabinoid type 2 receptoren met de geactiveerde
immuno-cellen die een positieve trigger van de veel beschreven fysiologische
processen bij het oplossen van de inflammatie, zonder inmenging van
immunosuppressie. Het oplossen van de ontsteking keert het ontstoken weefsel
naar homeostase zonder immunosuppressie, tevens stopt het tegelijkertijd de
fibrotische processen. Lenabasum heeft ook gunstige werking aangetoond in
dierlijke proeven op long- en huidfibrose in SSc, wanneer profylactictisch
toegediend als ook in een therapeutische toediening.
Lenabasum heeft aangetoond voordelige activiteiten te hebben op het menselijke
model van innate immune responses en op menselijke huid fibroblasten,
verkregen van patiënten met SSc. Lenabasum werd tot op heden veilig toegediend
aan ~250 proefpersonenen (zowel gezonde vrijwilligers en bij patieënten met
ernstige inflammatoire aandoening), met een totale maximale dagdosering tot 240
mg, gedurende een periode van meer dan 12 maanden.

In de afgesloten Fase 2 trial bij patiënten met SSc, heeft lenabasum bewezen
van klinisch profijt te zijn door verbetering in de Modified Rodnan Skin Score,
de American College of Rheumatology Provisional Combined Response Index in
diffuse cutaneous Systemic Sclerosis score (Khanna et al, 2016), en in door
patiënt-gerapporteerde efficacy outcomes. De effectiviteits resultaten
onderschrijven de mogelijke voordelige effecten van het gebruik van lenabasum
in deze patiëntem populatie.

Primaire werkzaamheidsdoelstelling:
Het evalueren van de werkzaamheid van lenabasum in vergelijking met placebo bij
de behandeling van SSc door het beoordelen van het American College of
Rheumatology (ACR) Provisional Combined Response Index in diffuse cutane
Systemische Sclerose (CRISS) bij Week 52.

Secundaire effectiviteitsdoelstellingen:
1. Het evalueren van de werkzaamheid van lenabasum in vergelijking met placebo
bij de behandeling van diffuse cutanous systemic sclerosis (SSc) door het
bepalen van verandering vanaf Baseline in de Modified Rodnan Skin Score (mRSS)
bij Week 52
2. Het evalueren van de werkzaamheid van lenabasum in vergelijking met placebo
bij de behandeling van SSc door het bepalen van de verandering vanaf Baseline
in de Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-D) score bij Week
52.
3. Het evalueren van de werkzaamheid van lenabasum in vergelijking met placebo
bij de behandeling van SSc door het bepalen van de verandering vanaf Baseline
in het voorspelde Forced Vital Capacity % (FVC) bij Week 52.

Primaire veiligheidsdoelstelling:
Het evalueren van de adverse events die geassocieerd worden met de behandeling
met lenabasum vanaf Dag 1 tot en met Week 52

Secundaire veiligheidsdoelstellingen:
1. Evalueren van de verdraagbaarheid van de behandeling met lenabasum ten
opzichte van behandeling met placebo vanaf Dag 1 tot en met Week 52.
2. Evalueren van de veranderingen in vitale functies, gewicht, body mass index,
lichamelijke onderzoeken, laboratorium veiligheidstesten, ECGs,
en Addiction Research Center Inventory-Marijuana (ARCI-M) vragenlijst
gerelateerd aan de behandeling met lenabasum en behandeling met placebo vanaf
Dag 1 tot en met de score bij Week 52.
3. Het evalueren van mogelijk laat opkomende bijwerkingen (AE's) na het stoppen
met de behandeling met lenabasum.
4. Het evalueren van langdurige veiligheid van lenabasum bij OLE.

Biomarkerdoelstelling:
1. Het evalueren van de effecten van lenabasum in vergelijking met placebo door
het bepalen van verandering vanaf Baseline in ontsteking, fibrose en * gladde
spier actinepositieve cellen in histologische onderzoeken van huidbiopsies bij
Week 52.
2. Het evalueren van de effecten van lenabasum in vergelijking met placebo door
het bepalen van verandering vanaf Baseline in genexpressie en genroutes in
huidbiopsies bij Week 52.

Secondaire Farmacokinetische doelstellingen
1. Evalueren van de benaderende dalwaarde concentraties van lenabasum in steady
state
2. Evalueren van de benaderende maximale plasma concentraties (Cmax) van
lenabasum na de eerste dosis van lenabasum.
3. Evalueren van de metabolieten van lenabasum.

Dit is een tweedelig, multicentrisch Fase 3 onderzoek, waarin de werkzaamheid
en veiligheid van lenabasum bij patiënten met diffuse cutane SSc wordt
beoordeeld. In Deel A, zullen patiënten worden gerandomiseerd voor het
ontvangen van geblindeerd onderzoeksgeneesmiddel (lenabasum of placebo)
gedurende 52 weken. Na voltooiing van Deel A, zullen patiënten die toestemming
hebben gegeven beginnen met de open-label behandeling met lenabasum (Deel B).
Patiënten die stoppen tijdens Deel A, en hun toestemming niet intrekken, of
patiënten die Deel A voltooien, maar geen toestemming geven voor Deel B, zullen
worden gevraagd deel te nemen aan een twee jaar durende veiligheidsfollow-up.

Deel A
Patiënten zullen vóór of tijdens Bezoek 1 centraal willekeurig worden
ingedeeld, met stratificatie door drie centrumlocaties [(1) Verenigde Staten,
(2) Canada en Europa en Australië en (3) Azië] en duur van de SSc-ziekte (* 24
maanden en > 24 maanden) in een verhouding van 1:1:1 tot 1 van 3
behandelingscohorten:
* Cohort 1: Lenabasum 5 mg tweemaal daags (BID) (n = 118),
* Cohort 2: Lenabasum 20 mg BID (n = 118),
* Cohort 3: Placebo BID (n = 118).
Screening kan tot 4 weken vóór Bezoek 1 plaatsvinden. Er zullen in totaal 11
onderzoeksbezoeken zijn, (Bezoeken 1-11), die zullen plaatsvinden op Dag 1 en
bij de voltooiing van respectievelijk de Weken 4, 8, 14, 20, 26, 32, 38, 44, 48
en 52.

Deel B
Patiënten die toestemming geven mogen direct overgaan van Deel A naar Deel B.
Voor deelname aan de open-label behandeling, dienen patiënten toestemming te
geven bij Bezoek 10 in Deel A. De beslissing om deel te nemen aan de open-label
behandeling moet binnen een maand na voltooiing van Deel A worden genomen.
In Deel B zullen alle patiënten lenabasum tweemaal daags 20 mg ontvangen
(open-label behandeling) en tijdens 15 onderzoeksbezoeken worden beoordeeld. Na
voltooiing van de behandeling (Bezoek 15), zullen patiënten worden gevraagd om
28 dagen later terug te komen voor een veiligheidsfollow-up bezoek.
Patiënten die stoppen in Deel B, behalve voor de patiënten die hun toestemming
intrekken of lost to follow-up zijn, dienen op het tijdstip waarop zij stoppen
te worden beoordeeld (Bezoek voor vroegtijdig stoppen) en 28 dagen na de
laatste dosering (Veiligheidsfollow-upbezoek). Patiënten die hun toestemming
intrekken zullen worden gevraagd het Veiligheidsfollow-upbezoek af te leggen,
maar dit bezoek is niet vereist.

Veiligheids-follow-up gedurende 2 jaar
Patiënten die stoppen tijdens Deel A (maar hun toestemming niet intrekken) of
ervoor kiezen niet deel te nemen aan de OLE zullen worden gevraagd deel te
nemen aan een veiligheidsfollow-up gedurende 2 jaar. Patiënten zullen bij het
stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel worden beoordeeld op AE's (hetzij een
gepland bezoek of ongepland bezoek) daarna telefonisch om de 6±1 maanden
gedurende 2 jaar vanaf hun laatste dosis, tenzij Corbus stopt met het lenabasum
ontwikkelingsprogramma. Wanneer een routinebezoek voor standaardzorg is
gepland, kunnen AE's worden beoordeeld tijdens het bezoek on-site in plaats van
een telefoongesprek.

In deel A worden de proefpersonen toegewezen aan een van de drie behandelingsgroepen en ontvangen 5 mg IMP tweemaal per dag of 20 mg IMP tweemaal per dag - of een overeenkomstige placebo. Beide zijn bedoeld als medicijn/IMP. Elke proefpersoon wordt behandeld met IMP gedurende 12 maanden. In deel B zullen alle patiënten lenabasum tweemaal daags 20 mg ontvangen gedurende 24 maanden.

Lenabasum is een experimenteel medicament en werd nog niet overal voor elke
indicatie goedgekeurd, daarom is er geen garantie dat patienten profijt zullen
hebben van het meedoen aan deze studie. Echter positieve
effectiviteitsresultaten zijn genoteerd in de fase 2 trials bij neuropatische
pijn, diffuse cutane SSv en cystic fibrose. Het is gebleken dat het middel goed
wordt getolereerd en er werden slechts milde of matige bijwerkingen waargenomen.
De resultaten uit deze studie worden verwacht om inzicht te geven in de
werkzaamheid, de veiligheid, verdraagbaarheid en de plasmaconcentraties en
metabolliten van lenabasum bij volwassenen met diffuse cutane SSc.

Voorafgaand aan deze studie werd Lenabasum getest in ongeveer 250 gezonde
vrijwilligers en patienten met doses die varieerden van 1 mg tot 240 mg, met
een duur van dosis varierend van single dosis tot dosering gedurende meer dan
een jaar. De bijwerkingen gezien in deze studies waren dosis-gerelateerd,
hetgeen betekent dat deze meer waarschijnlijk zullen optreden bij hogere
doseringen van lenabasum. Van de proefpersonen die een totale dag dosering van
60 mg of minder namen, waren minder vaak bijwerkingen gerapporteerd en de
meeste waren mild tot matig van aard. In eerdere studies met lenabasum, waarbij
proefpersonen 40 mg of minder lenabasum kregen, traden geen ernstige of
serieuze bijwerkingen op.
Lenabasum heeft niet aangetoond in eerdere studies dat er adverse interacties
zijn met andere medicamenten, daarom is het verwachte risico van drug-drug
interacties met lenabasum laag.

Vanaf 5 maart 2019 zijn 277 proefpersonen behandeld met lenabasum in 7
afgeronde klinische studies, waarvan 2 studies een lopende OLE hebben. Sommige
SSc proefpersonen in de OLE zitten in hun derde doseringsjaar en sommige DM
proefpersonen zitten in hun tweede doseringsjaar
Daarnaast zijn er nog eens 480 proefpersonen blootgesteld aan lenebasum of
placebo, waarvan 266 proefpersonen zijn opgenomen in de Ssc-002 studie. Tot op
het moment van de data cutoff voor de investigator Brocure (IB) zijn er geen
sterfgevallen in de studie of serieuse TEAEs gerelateerd aan de studie
medicatie gerapporteerd in de studie.

De mogelijke last en risico van deelname in deze studie zijn niet anders dan
vergeleken met ander klinische studies.
In deel A zijn in totaal 11 maandelijkse visites gepland plus een
screeningsbezoek. In deel B zijn 15 visites en een follow-up bezoek.
Omdat het eerste bezoek van deel B hetzelfde is als het laatste van deel A is
het totaal aantal bezoeken voor patienten die het protocol volgen 20.
Alles zal gedaan worden om respectvol met de tijd van de patient om te gaan.
De opzet van deze studie is gebaseerd op de input van de US Food and Drug
Administration and the European Medicines Agency.
Het aantal en de hoeveelheid van iedere bloedname is te zien als normale
klinische praktijk, hoewel er vaker een afname gedaan zal worden. Het te
verzamelen totaal volume bloed zal zo laag mogelijk gehouden worden (minder dan
150ml, inclusief klinisch chemisch lab en PK/metabolite afname).
Er zal twee keer 2x 3 mm punch biopsy gedaan worden tijdens de studie van de
SSc aangedane huis om de verandering te bepalen van de ontsteking en fibrosw en
eiwit produkt expressie geassociated met inflammatie en mogelijke verbetering.
De afname van huidbiopten leveren een mogelijk risico op licht bloeden,
mogelijke blauwe plekken, gevoeligheid of pijn ter plekke van de bioptname.
Locale anesthetica zullen worden toegediend voorafgaand aan de bioptname om.
Gedurende iedere visite in deel A en ongeveer om het andere bezoek in deel B
zullen de proefpersonen ongeveer 7 tot 11 vragenlijsten moeten completeren. Om
het zo makkelijk mogelijk te maken voor de patienten, geschiedt dit via een
electronische tablet.
Een ECG wordt 4 keer gedaan gedurende deel A en 2 keer tijdens deel B. De
risico's hiervan zijn minimaal, lokale huid irritatie door de gelpads wordt
zelden gezien.
Proefpersonen zullen ook een spirometrie onderzoek moeten ondergaan tijdens
iedere studievisite in deel A en nog 5 keer tijdens deel B. Dit kan leiden tot
hoesten, kortademigheid, duizeligheid en hoofdpijn.- allen van voorbijgaande
aard. Spirometrie wordt routinematig gedaan om te bepalen wat de progressie van
de ziekte is in de longen.