Een single-center, gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd, parallelle-groep studie die de veiligheid, verdraagbaarheid, en farmacokinetiek onderzoekt van enkelvoudige en meervoudige subcutane doseringen van TA-46 in gezonde vrijwilliger

TA-46 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van achondroplasie. Mensen met achondroplasie zijn kort. Achondroplasie is een
veel voorkomende oorzaak van dwerggroei. Achondroplasie wordt veroorzaakt door
een verandering in het gen (erfelijke aanleg) voor een eiwit genaamd
Fibroblasten GroeiFactorReceptor 3 (FGFR3). FGFR3 speelt een belangrijke rol in
botgroei waarbij FGFR3 zorgt voor kortere botten. Bij achondroplasie is de
veranderde vorm van FGFR3 overactief en dit leidt tot erg korte botten. FGFR3
wordt geactiveerd door het binden van specifieke eiwitten genaamd fibroblast
groeifactoren. TA-46 is zo gemaakt dat het erg lijkt op FGFR3. TA-46 is een
*afleidingseiwit*. Wanneer TA-46 wordt toegediend aan mensen, zal een groot
deel van de fibroblast groeifactoren gaan binden aan het afleidingseiwit TA-46
in plaats van aan FGFR3 waardoor FGFR3 minder geactiveerd wordt. Hopelijk zal
bij achondroplasie het overactieve FGFR3 dan geremd worden waardoor de botgroei
toeneemt en daarmee de lengte. Op deze manier kan TA-46 dus mogelijk gebruikt
worden als een behandeling van dwerggroei door achondroplasie.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 94 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers. Het onderzoek bestaat uit 3 delen, Deel A, Deel B en Deel C.
Deel A zal worden uitgevoerd in 40 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers verdeeld over 5 groepen met elk 8 vrijwilligers.
Deel B zal worden uitgevoerd in 32 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers verdeeld over 6 groepen met elk 8 vrijwilligers.
Deel C zal worden uitgevoerd in 6 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers.
Deel D zal worden uitgevoerd in 24 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers.

Het doel van dit onderzoek is uit te zoeken hoe veilig het nieuwe middel TA-46
is en hoe goed het wordt verdragen als het aan gezonde vrijwilligers wordt
gegeven. TA-46 is nog niet eerder aan mensen toegediend. Het is wel in het
laboratorium getest en ook op dieren. TA-46 wordt in verschillende sterktes
getest.

Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre TA-46 in het lichaam wordt
opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd).

TA-46 zal vergeleken worden met een placebo (deel A en deel B). Een placebo is
een middel zonder werkzame stof, een *nep* geneesmiddel.

Dit is een single-center, gerandomiseerde, dubbel-blinde,
placebo-gecontroleerde, parallelle-groep studie in 70 gezonde mannelijke en
vrouwelijke vrijwilligers.
De duur van de studie voor een individuele vrijwilliger is 8, 12, of 12 weken
voor respectievelijk Deel A, Deel B, of Deel C.

Voor Deel A bestaat het onderzoek uit 1 periode waarin de vrijwilliger
gedurende 5 dagen (4 nachten) in het PRA onderzoekscentrum op de locatie van
het Martiniziekenhuis zal verblijven. Dit wordt gevolgd door 6 korte bezoeken
aan het onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken vinden plaats op Dag 5, 8, 10,
12, 14 en 22 (Dag 22 is alleen van toepassing voor Groep A5 en alleen als de
vrijwilligers van deze groep besluiten om aan het extra bezoek mee te doen)."

Voor Deel B bestaat het onderzoek uit 7 periodes, waarbij bij periode 1 en 7 de
vrijwilliger gedurende 6 dagen (5 nachten) in het PRA onderzoekscentrum op de
locatie van het Martiniziekenhuis verblijven. Periode 1 wordt gevolgd door 5
korte periodes waarin de vrijwilliger gedurende 1 nacht in het
onderzoekscentrum zal verblijven. Periode 7 wordt gevolgd door 4 korte bezoeken
aan het onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken vinden plaats op Dag 31, 33, 35
en 39.
Voor Groep B3 bestaat het periode 7 uit 5 dagen (4 nachten) en wordt periode 7
gevolgd door 5 korte bezoeken aan het onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken
vinden plaats op Dag 30, 33, 36, 38 en 46.

Voor Deel B3-B6 bestaat het onderzoek uit 2 perioden van 5 dagen (4 nachten).
Eveneens zullen er 2 korte periodes zijn waarin de vrijwilliger in nacht in het
onderzoekscentrum verblijft.

Voor Deel C bestaat het onderzoek uit 2 periodes waarin men gedurende 5 dagen
(4 nachten) in het PRA onderzoekscentrum op de locatie van het
Martiniziekenhuis zult verblijven. Elke periode wordt dit gevolgd door 5 korte
bezoeken aan het onderzoekscentrum. Deze korte bezoeken
vinden plaats op Dag 6, 9, 12, 16 en 22.

Voor Deel D bestaat het onderzoek uit 1 periode waarin men gedurende 5 dagen (4
nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven. Daarnaast zullen er eendaagse
bezoeken aan het onderzoekscentrum plaatsvinden op Dag 5, 8, 10, 12, 14 en 22.

Deel A: Elke groep bestaat uit 8 vrijwilligers waarbij 6 proefpersonen eenmalig TA-46 als subcutane injectie/infuus ontvangt en de 2 proefpersonen ontvangt eenmalig placebo. Deel B: Elke groep bestaat uit 8 vrijwilligers waarbij 6 proefpersonen TA-46 als meervoudige doseringen ontvangt (1 keer per week gedurende 4 weken) als subcutane injectie/infuus ontvangt en 2 proefpersonen ontvangt placebo als meervoudige doseringen. Deel C: Het onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin men éénmaal per periode TA-46 ontvangt. TA-46 wordt toegediend als 2 verschillende bereidingen met de dezelfde dosis van TA-46 en deze bereidingen worden onderhuids (subcutaan) in de buik gegeven als 1-2 injectie(s) voor een bereiding en een infuus voor de andere bereiding. De duur van het infuus zal afhangen van het volume dat wordt toegediend, maar het infuus zal niet langer duren dan 1 uur. Deel D: Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men TA-46 (als de 120 mg/ml formulering) ontvangt als een enkelvoudige dosering. TA-46 wordt onderhuids (subcutaan) in de buik gegeven als infuus.

Omdat TA-46 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden toegediend,
zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van TA-46 bij mensen bekend. TA-46
is specifiek ontwikkeld voor kinderen met een groeistoornis door een
verandering van kraakbeencellen die met name lange pijpbeenderen doen groeien.
Deze cellen zijn niet meer aanwezig bij volwassenen. Hierdoor wordt geen effect
op de groei verwacht in dit onderzoek. TA-46 is in muizen en apen bestudeerd en
hierbij is waargenomen dat een deel van de dieren antistoffen tegen TA-46
ontwikkelden. Het is mogelijk dat de vrijwilliger antistoffen ontwikkelt tegen
TA-46. Op grond van ervaringen met TA-46 wordt niet verwacht dat de
aanwezigheid van deze antistoffen gevolgen voor de gezondheid zal hebben. TA-46
veroorzaakte in muizen vaak allergische reacties. Allergische reacties worden
vaak in muizen gezien als menselijke eiwitten zoals TA-46 door hun
immuunsysteem als vreemd worden herkend. Omdat TA-46 mogelijk immuunreacties
kan veroorzaken, zal de vrijwilliger daar op worden gecontroleerd, hoewel zulke
reacties niet verwacht worden. Bij sommige apen werd na toediening van 30 en
100 mg/kg TA-46 tijdelijke zwelling van de oogleden gezien. Vanwege de
belangrijke rol van FGFR3 bij wondheling, bij fosfaat en vitamine D
concentraties, zullen veranderingen hierin gecontroleerd worden.

Pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken en mogelijk een infectie