Een fase 2, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van JTT 251 toegediend gedurende 24 weken aan deelnemers met hartfalen met gereduceerde ejectiefractie

Inclusiecriteria
1. Mannelijk of vrouwelijk, leeftijd 18 t/m 85 jaar, tijdens het screeningsbezoek.
2. Deelnemers met een klinische diagnose van symptomatisch hartfalen >=3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
3. Deelnemers met New York Heart Association (NYHA) functionele klasse II of III tijdens het screeningsbezoek.
4. Deelnemers moeten stabiele medische therapie voor hartfalen volgen, overeenkomstig de richtlijnen van de AHA, ACC, HFSA of ESC of lokale richtlijnen gedurende minimaal 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek. Deze therapieën omvatten een ACEI of ARB met/zonder een neprilysineremmer, in combinatie met een 'evidence based' β-blokker en een MRA, bij geschikte deelnemers, of documentatie die rechtvaardigt waarom geen optimale therapie wordt gebruikt (bijv. vanwege intolerantie, contra-indicatie, voorkeur van deelnemer of oordeel van arts);
5. Deelnemers moeten een geschiedenis van LVEF <=35% in de 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek hebben, gedocumenteerd met behulp van een van de volgende instrumenten: echocardiografie, single photon emission computed tomography (SPECT), multigated acquisition (MUGA-scan), computertomografie (CT-scan), beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) of ventriculaire angiografie. Als meer dan één meting is uitgevoerd, moet de meest recente worden gebruikt voor geschiktheid.
Opmerking: Als de LVEF-bepaling >6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek werd uitgevoerd, wordt een lokale echocardiografische bepaling gebruikt om geschiktheid vast te stellen (LVEF <=35%).
6. Deelnemers met N-terminaal pro-breinnatriuretisch peptide (NT-proBNP) >=900 pg/ml in het plasma bij het screeningsbezoek.
7. Vrouwen kunnen deelnemen als zij aan een van de volgende criteria voldoen:
• operatief gesteriliseerd (bijvoorbeeld hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale oöforectomie), of
• postmenopauzaal, gedefinieerd als: 1) permanent geen menstruatie meer gedurende *12 maanden zonder andere medische oorzaak (ongeacht de waarde van follikelstimulerend hormoon [FSH]) bij het screeningsbezoek, of 2) geen menstruatie meer gedurende <12 maanden en FSH >40 mIE/ml bij het screeningsbezoek.
Alle andere vrouwelijke deelnemers worden beschouwd als in staat om kinderen te krijgen en moeten:
a. geen seks hebben, of
b. seksuele partner van hetzelfde geslacht hebben, of
c. gebruik maken van een zeer effectieve anticonceptiemethode, zoals spiraal, sterilisatie van de mannelijke partner (minimaal zes maanden voorafgaand aan screening en op de juiste wijze na de vasectomie vastgelegd dat er geen sperma in het ejaculaat aanwezig is, en de mannelijke partner die vasectomie heeft ondergaan moet de enige partner van die deelnemer zijn), tubaligatie, bilaterale afsluiting van de eileiders, hormoonspiraal, of
d. gebruik van een anticonceptiemethode met dubbele barrière, bijvoorbeeld een combinatie van condoom met pessarium, cervixkapje of vaginaal sponsje, alle met zaaddodend middel.
Opmerking: Gelijktijdig gebruik van een vrouwencondoom en een mannencondoom wordt niet gezien als een acceptabele anticonceptiemethode met dubbele barrière voor dit onderzoek.
De hierboven beschreven anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt gedurende de behandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
8. Mannen moeten geen seks hebben, een seksuele partner van hetzelfde geslacht hebben, een barrière-anticonceptiemethode met zaaddodend middel (tijdens de behandelingsperiode en tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel), of minstens zes maanden voorafgaand aan de screening gesteriliseerd zijn (waarbij op de juiste wijze na de vasectomie is vastgelegd dat er geen sperma in het ejaculaat aanwezig is).
Opmerkingen: Mannen met steriele of postmenopauzale vrouwelijke partners hoeven geen anticonceptie te gebruiken als de betreffende vrouwelijke partner de enige partner van die deelnemer is. Mannen mogen geen sperma doneren tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
9.Schriftelijke geïnformeerde toestemming willen en kunnen geven.

1. Deelnemers met bevestigd acuut myocardinfarct (MI) (type 1) in de 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek of instabiele angina of coronaire revascularisatie (percutane coronaire interventie en/of coronaire bypassoperatie) of een andere cardiovasculaire ingreep in de 90 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
2. Deelnemers bij wie hartfalen het gevolg is van een congenitale hartziekte, actieve myocarditis of constrictieve pericarditis.
3. Deelnemers die een harttransplantaat hebben ontvangen of die op een transplantatielijst staan of bij wie een steunhart (left ventricular assist device, LVAD) is geïmplanteerd.
4. Deelnemers met ernstige hartklepstenose of ernstige obstructie van de uitstroombaan.
5. Deelnemers met een geschiedenis van beroerte of transiënte ischemische aanval in de 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
6. Deelnemers die zijn gestart met cardiale resynchronisatietherapie in de 90 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
Opmerking: Plaatsing van implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) alleen of vervanging van generator is aanvaardbaar.
7. Deelnemers met voorgenomen cardiovasculaire ingreep en/of cardiale resynchronisatietherapie gedurende de dubbelblinde behandelperiode.
8. Deelnemers die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor hartfalen in de 30 dagen voorafgaand aan bezoek 2.
9. Deelnemers met bekende actieve leverziekte of met aminotransferase (alanineaminotransferase [ALAT], aspartaataminotransferase [ASAT]) >3,0x bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine >1,5x ULN op het moment van screening.
Opmerking: Deelnemers met een gedocumenteerde goedaardige leveraandoening die kan leiden tot verhoogde bilirubinewaarden (bijvoorbeeld syndroom van Gilbert) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
10. Deelnemers die niet in staat zijn om de 6MWD (6-minuten-loopafstand) uit te voeren tijdens bezoek 2.
11. Deelnemers met in rust symptomatische hypotensie of ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >180 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg) tijdens het screeningsbezoek.
12. Deelnemers met klinisch significante chronische nierinsufficiëntie (geschatte glomerulusfiltratiesnelheid [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2 berekend volgens de 'modification of diet in renal disease' [MDRD]-formule) met 4 variabelen of deelnemers die nierdialyse ondergaan of zijn geïndiceerd voor instelling van nierdialyse in de volgende 90 dagen.
eGFR (in ml/min/1,73 m2) = 175 × serumcreatinine -1,154 × leeftijd -0,203 × 1,212 (voor negroïde deelnemer) × 0,742 (voor vrouwelijke deelnemer)
13. Diabetische deelnemers met hemoglobine A1c (HbA1c) >10% gemeten tijdens het screeningsbezoek.
14. Deelnemers met hemoglobine <8 g/dl tijdens het screeningsbezoek.
15. Deelnemers die op dit moment een experimenteel product krijgen of een experimenteel product hebben gekregen (zoals een experimenteel geneesmiddel of een andere experimentele therapeutische interventie) in de 28 dagen, vijf halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het experimentele middel, indien bekend (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan het screeningsbezoek.
16. Deelnemers met een geschiedenis van drugsgebruik in de zes maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
Opmerking: Medische marihuana voorgeschreven door een arts is aanvaardbaar.
17. Deelnemers met een geschiedenis van alcoholmisbruik in de zes maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
18. Deelnemers met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1200/µl bij het screeningsbezoek.
19. Deelnemers met systemische effecten van onbehandelde actieve infectie(s) (bijvoorbeeld koorts >=38,0°C) bij bezoek 2.
Opmerking: Deelnemers met succesvol behandelde infecties of infecties waarvoor antibiotica nodig waren zijn toegestaan mits opgelost >7 dagen voorafgaand aan bezoek 2.
20. Deelnemers die positief worden getest op antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus (HIV) tijdens het screeningsbezoek.
21. Deelnemers met actuele maligniteiten of deelnemers die actieve behandeling tegen kanker krijgen of nodig hebben (uitgezonderd toereikend behandelde of geëxcideerde niet gemetastaseerde basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situbaarmoederhalskanker).