Een fase 1/2, open-label, dosisescalatie/dosisuitbreiding onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van INCB059872 bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten

INCB059872 is een op de covalente flaven adenine dinucleotide (FAD) gerichte
blokker van lysinespecifiek demethylase 1 (LSD1) die wordt voorgesteld voor de
behandeling van gevorderde maligniteiten. LSD1 regelt op een epigenetische
manier genexpressie door de markeringen van methylatie van lysine 4 of 9 van
histone H3 te verwijderen. De doelgenen van LSD1 zijn betrokken bij veel
biologische processen, waaronder celgroei, -overleving, -differentiatie, en
stamcelhomeostase. Onderzoeken hebben aangetoond dat een ontregelde werking van
LSD1 in verband wordt gebracht met ziekten bij de mens, waaronder kanker,
waarbij overuitdrukking van LSD1 vaak in verband wordt gebracht met slechte
klinische resultaten.
De lysine demethylase 1-blokker in oncologie
Epigenetische modificaties dragen significant bij tot de ontwikkeling van
uiteenlopende vormen van kanker (Dawson and Kouzarides 2012). Analyses van
kankergenomen hebben uitgewezen dat meerdere epigenetische regulerende genen
vaak zijn overuitgedrukt of gemuteerd bij een verscheidenheid van kankers (Shen
and Laird 2013). Eén specifiek epigenetisch enzym dat in verband wordt gebracht
met kanker bij de mens is LSD1, het eerst ontdekte histone demethylase en een
bepalende epigenetische regulator van de opbouw van chromatine (Shi et al
2004). De gemethyleerde histonemarkeringen op H3K4 en H3K9 worden geassocieerd
met respectievelijk transcriptionele activatie en repressie. LSD1 werd
gerapporteerd als onderdeel van het co-repressor complex (bijv. als
co-repressor van RE1-silencing transcriptiefactor) (Stavropoulos et al 2006) om
H3K4 te demethyleren en transcriptie te onderdrukken, terwijl LSD1 bij het
nucleair hormoonreceptor complex (bijv. androgeenreceptor) H3K9 kan
demethyleren om genexpressie te activeren (Metzger et al 2005). Dit wijst erop
dat de substraatspecificiteit van LSD1 kan worden bepaald door verwante
factoren, die daardoor alternatieve genexpressie reguleren die als dusdanig
afhankelijk is van de context. LSD1 demethyleert, naast de histone proteïnen,
meerdere niet-histone proteïnen die van cruciaal belang zijn bij de regulatie
van celgroei, differentiatie en overlevingsroutes. Dit zijn onder andere p53
(Huang et al 2007), E2F (Kontaki en Talianidis 2010), STAT3 (Yang et al 2010),
Tat (Sakane et al 2011), en myosine fosfatase doelsubeenheid 1 (Cho et al
2011). Deze bevindingen wijzen op het potentieel van bijkomende oncogenische
functies van LSD1, naast de epigenetische rol bij het reguleren van de
modellering van chromatine. LSD1 verbindt zich ook met andere epigenetische
regulatoren, zoals DNA-methyltransferase 1 (DNMT1) (Wang et al 2009) en histone
deacetylase (HDAC) (You et al 2001). Deze verbindingen verhogen de activiteit
van DNMT of HDAC's. LSD1-blokkers kunnen daarom de effecten van HDAC- of
DNMT-blokkers versterken (Han et al 2013, Singh et al 2011).
LSD1 draagt bij tot verscheidene biologische processen, waaronder de regulering
van celproliferatie, de epitheliale-mesenchymale transitie, celtransformatie
van somatische cellen, en zelfvernieuwing en differentiatie; de laatste heeft
een invloed op de celbiologie, zowel in embryonale stamcellen als in
kankerstamcellen (Chen et al 2012 , Adamo et al 2011). Deze kankerstamcellen
kunnen kankercellen resistent maken voor conventionele behandelingen, zoals
chemotherapie of radiotherapie, en stimuleren dat een tumor terugkomt na
behandeling (Beck en Blanpain 2013). In dit verband werkt LSD1 bij het behoud
van een ongedifferentieerde tumorinitiator of fenotype van kankerstamcellen bij
een brede waaier van kankers (Wang et al 2011, Zhang et al 2013). Met name
acute myeloïde leukemie (AML)-cellen behouden een minder gedifferentieerd op
stamcel gelijkend fenotype of leukemiestamcel potentieel (LSC). Analyses van
genoombrede genexpressies hebben aangetoond dat LSD1 een subgroep van genen
reguleert die betrokken zijn bij meerdere oncogenische programma's om het
LSC-fenotype bij AML te behouden, en de blokkering van LSD1 heeft aangetoond
dat het therapeutisch voordeel heeft in preklinische modellen van murine en
menselijke AML (Harris et al 2012, Schenk et al 2012). Verscheidene andere
hematologische kankers hebben ook een overuitdrukking van LSD1, waaronder
significante subgroepen van hooggradige B-cel en T-cel non-Hodgkin lymfomen en
Hodgkin lymfomen (Niebel et al 2014), hoewel het therapeutische voordeel van
LSD1-blokkering bij deze kankers nog niet werd geëvalueerd.
Overuitdrukking van LSD1 wordt, naast de hematologische maligniteiten, ook
dikwijls waargenomen bij verschillende soorten vaste tumoren, en de expressie
ervan wordt in verband gebracht met een klinisch agressiever fenotype en een
slecht prognostisch resultaat. Kankers waarbij overuitdrukking van LSD1 werd
gedocumenteerd zijn onder andere blaaskanker (Hayami et al 2011), kleincellige
longkanker (SCLC) (Mohammad et al 2015), niet-SCLC (Lv et al 2012), borstkanker
(Lim et al 2010), ovariumkanker (Konovalov en Garcia-Bassets 2013), gliomen
(Sareddy et al 2013), colorectale kanker (Hayami et al 2011, Ding et al 2013),
verscheidene sarcomen (Bennani-Baiti et al 2012), neuroblastomen (Schulte et al
2009), prostaatkanker (Suikki et al 2010), oesofagale plaveiselcelkanker (Yu et
al 2013), papillaire schildklierkanker (Kong et al 2013), en Ewing-sarcomen
(Sankar et al 2014). In deze onderzoeken zorgde ofwel de genetische halt voor
de LSD1-expressie of de behandeling met klein-moleculeblokkers van LSD1 voor
een verminderde proliferatie van kankercellen en/of de stimulering van
apoptose, zowel in-vitro als in vivo. Deze bevindingen wijzen op het mogelijke
therapeutische voordeel van LSD1-blokkers bij een ruime waaier aan kankers
naast AML.


Beweegreden voor het onderzoek
Kanker heeft meerdere gemeenschappelijke eigenschappen die kunnen worden
waargenomen bij talrijke soorten tumoren. Eén gemeenschappelijke eigenschap is
de ongecontroleerde groei en overleving van cellen en hun vermogen om over heel
het lichaam invasief te worden. LSD1 draagt bij tot tumorontwikkeling door de
epigenetische markeringen op histonen en niet-histone proteïnen te veranderen.
Meer en meer gegevens hebben bevestigd dat zowel de genetische verarming of de
farmacologische blokkering van LSD1 de oncogene en op kanker stamcelgelijkende
patronen normaliseert van genexpressie, waardoor differentiatieprogramma's
worden opgewekt, celproliferatie vermindert en de apoptose bij kankercellen
wordt gestimuleerd (Harris et al 2012, Schenk et al 2012). Daarom hebben
LSD1-blokkers het potentieel om effectieve behandelingen te zijn voor kankers
bij de mens met een afwijkende LSD1-activatie.

1.1. Primaire doelstellingen
* Deel 1: De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren en de aanbevolen
dosis(sen) bepalen van INCB059872 voor verder onderzoek bij gevorderde
maligniteiten.
* Deel 2: Voorlopige antitumoractiviteit beoordelen van INCB059872 als
monotherapie bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten.
* Deel 3: De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van INCB059872 in
combinatie met andere behandelingen bij gevorderde maligniteiten.
* Deel 4: Voorlopige antitumoractiviteit beoordelen van INCB059872 in
combinatie met andere behandelingen bij proefpersonen met gevorderde
maligniteiten.

2.2. Secundaire doelstellingen
* Deel 2:
* De veiligheid en verdraagbaarheid verder evalueren van INCB059872 als
monotherapie bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten.
* De werkzaamheid verder evalueren van INCB059872 als monotherapie bij
proefpersonen met gevorderde maligniteiten.
* Deel 4:
* De veiligheid en verdraagbaarheid verder evalueren van INCB059872 in
combinatie met andere behandelingen bij proefpersonen met gevorderde
maligniteiten.
* De werkzaamheid verder evalueren van INCB059872 in combinatie met andere
behandelingen bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten.
* De PK van INCB059872 evalueren en het effect van voedsel op de PK van
INCB059872 beoordelen.

2.3. Verkennende doelstellingen
* De PD van INCB059872 beoordelen en de impact schetsen op biomarkers in
perifeer bloed en tumorweefsel.
* Mogelijke voorspellende biomarkers verkennen om subgroepen te identificeren
die het meest baat zouden hebben bij INCB059872.
* Voorlopige werkzaamheid van INCB059872 evalueren met betrekking tot symptomen
van myelofibrose (MF).

Dit is een open-label, dosisescalatie-/dosisuitbreidingsonderzoek naar de
LSD1-blokker INCB059872 als monotherapie en combinatietherapie bij
proefpersonen met gevorderde maligniteiten. Proefpersonen zullen om de andere
dag (QOD) dosissen INCB059872 ontvangen volgens een doorlopend
behandelingsschema van 28 dagen; als QOD goed wordt verdragen, dan kan de
volgende dosis worden toegediend volgens een ander doseringsschema (d.w.z.
eenmaal daags, QD). Dit zal de dosisescalatie van 100% voor een totale
dagelijkse dosis echter niet overschrijden. Het onderzoek zal worden uitgevoerd
in 4 delen: In deel 1 en 2 zal INCB059872 als monotherapie worden geëvalueerd,
met deel 1 voor dosisescalatie en deel 2 voor dosisuitbreiding, en in deel 3 en
4 zal INCB059872 in combinatie met bepaalde behandelingen worden geëvalueerd,
met deel 3 voor escalatie van de combinatiedosis en deel 4 voor uitbreiding van
de combinatiedosis. Deel 1 (dosisescalatie monotherapie) zal de startdosis(sen)
van INCB059872 bepalen voor de dosisuitbreiding, op basis van de maximaal
getolereerde dosis (MTD) en/of een verdraagbare farmacologisch actieve dosis
(pharmacologically active dose, PAD). De aanbevolen dosis(sen) zal/zullen
worden overgenomen in deel 2 (dosisuitbreiding monotherapie) van het onderzoek.
Het is belangrijk op te merken dat er een andere PAD en/of MTD kan zijn bij
verschillende behandelingsgroepen. Deel 2 wordt opgestart op basis van verder
nazicht van de gegevens van het lopende klinisch onderzoek en de preklinische
gegevens van INCB059872 en informatie uit de literatuur. Deel 3 (dosisescalatie
van INCB059872 in combinatietherapie) zal worden gestart nadat de PAD of MTD in
deel 1 bepaald is. Deel 4 (dosisuitbreiding van INCB059872 in
combinatietherapie) zal de in deel 3 bevestigde dosis(sen) verkennen en kan op
basis van combinatietherapie en/of tumortype variëren.

INCB059872 wordt QOD zelf oraal toegediend in een cyclus van 28 dagen. In elke cyclus van het QOD-doseringschema moeten proefpersonen 14 dosissen INCB059872 krijgen. Tabletten zijn beschikbaar in een sterkte van 1 mg. De initiële startdosis voor deel 1 bedraagt 2 mg. Voor QOD-toediening, als langer dan 24 uur een dosis wordt vergeten, dan moet de proefpersoon de dosis overslaan en de volgende geplande dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen. Een INCB059872-tablet moet indien mogelijk op een lege maag worden ingenomen (niets eten gedurende 2 uur voor en 1 uur na de inname van INCB059872). Proefpersonen die deelnemen aan het deel van het onderzoek in deel 2 waar het effect van voedsel wordt onderzocht, de uitbreidingscohort B1, nemen een vetrijke, calorierijke maaltijd binnen 30 minuten voor de inname van INCB059872 op dag 1 van cyclus 2. Alternatieve doseringsschema's (bijv. eenmaal daags) kunnen worden onderzocht op basis van PK-/PD- en veiligheidsgegevens die ter beschikking komen.

Extra bezoeken aan het ziekenhuis, extra fysieke tests ondergaan, waaronder een
bloedtest voor hepatitis. Extra beeldvorming en biopsieën.

Mogelijke bijwerkingen van bloedafnames of biopsieën zijn flauwvallen,
kneuzingen, pijnlijke plek en gevoelige plek ter hoogte van de injectieplaats
en in zeldzame gevallen, een infectie. Uitslag of oppervlakkige irritatie van
de huid door de ECG-stickers. De risico's van een beenmergbiopsie zijn onder
andere pijn, roodheid, zwelling, kneuzingen, overmatige bloeding, voornamelijk
bij mensen met een laag aantal bloedplaatjes, infectie, voornamelijk bij mensen
met een verzwakt immuunsysteem, langdurig ongemak op de plaats van de biopsie,
en als het borstbeen wordt gekozen als biopsieplaats, penetratie van borstbeen
(sternum) tijdens de sternale aspiraties, wat hart-en longproblemen kan
veroorzaken waarvoor mogelijk anesthesie nodig is.