Een fase Ib/II onderzoek van nivolumab monotherapie en nivolumab in combinatie met ipilimumab bij kinderen met hooggradige primaire maligniteiten van het centraal zenuwstelsel

CA209-908 is een multicenter, fase 1b/2-onderzoek met de experimentele
geneesmiddelen nivolumab en ipilimumab bij kinderen en jongvolwassenen
(leeftijd vanaf 6 maanden tot 22 jaar) met bepaalde soorten hersenkanker.

De patiënten worden geregistreerd in een van vijf groepen (of cohorten),
afhankelijk van het type tumor. De vijf cohorten bestaan uit patiënten met:
Niet eerder behandeld diffuus intrinsiek groeiend ponsglioom (DIPG) (cohort 1)
Recidief of progressief supratentorieel hooggradig glioom (HGG) dat voordien is
behandeld met chirurgische resectie en radiotherapie (met of zonder
chemotherapie) (cohort 2)
Medulloblastoom dat is teruggekomen of progressie vertoont na een vorige
therapie (cohort 3)
Ependymoom dat is teruggekomen of progressie vertoont na een vorige therapie
(cohort 4)
Ander type van terugkerende of progressie vertonende tumor na een vorige
therapie (cohort 5)

De bovenstaande primaire tumoren van het centraal zenuwstelsel omvatten samen
de meest voorkomende maligniteiten bij kinderen van 0 tot 19 jaar.

Sommige soorten tumoren van het centraal zenuwstelsel, zoals medulloblastoom,
ependymoom en kiemceltumoren, hebben een redelijk goede prognose bij de
diagnose. De bestaande standaardbehandeling kan later echter complicaties
veroorzaken, zoals neurocognitieve verslechtering, gehoorverlies, endocriene
afwijkingen, cerebrovasculaire ziekte en secundaire maligniteiten met
diepgaande gevolgen voor de levenskwaliteit van de overlevenden. Voor andere
tumorsoorten (zoals diffuus intrinsiek groeiend ponsglioom (DIPG) en hooggradig
astrocytoom) bestaat er geen genezende behandeling. De mediaan van de
levensverwachting van kinderen die met een DIPG zijn gediagnosticeerd, is
minder dan één jaar. Ook voor kinderen met hooggradig astrocytoom is de
prognose zeer slecht.

Een immuuntherapie als kankerbehandeling is gebaseerd op de wetenschap dat
tumoren kunnen worden herkend als lichaamsvreemd in de plaats van
lichaamseigen, en effectief kunnen worden aangevallen door een geactiveerde
natuurlijke afweer. Nivolumab en ipilimumab zijn soorten geneesmiddelen voor
immuuntherapie die monoklonale antilichamen worden genoemd. Ze blokkeren
remmende signalering in reactiewegen bij de immuunrespons. Dit resulteert in
het stimuleren van de natuurlijke afweer van het lichaam om te helpen de
kankercellen aan te vallen.
Nivolumab heeft klinische activiteit aangetoond en is goedgekeurd voor de
behandeling van verschillende soorten tumoren, zoals melanoom, gevorderde
niercelkanker en gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Ipilimumab is
goedgekeurd voor de behandeling van melanoom (alleen of in combinatie met
nivolumab).

Het doel van het onderzoek is om de veiligheid en verdraagbaarheid in te
schatten van de onderzoeksbehandelingen (eerst van nivolumab alleen en dan van
nivolumab in combinatie met ipilimumab) bij pediatrische deelnemers met een
primaire hooggradige tumor van het centraal zenuwstelsel.
Ten tweede zal de doeltreffendheid van de onderzoeksbehandelingen worden
onderzocht (beoordeeld op algehele overleving en progressievrije overleving),
individueel in elke cohort van pediatrische patiënten (1-5).

Dit is een open-label, fase 1b/2-onderzoek met sequentiële groepen opgezet voor
evaluatie van de veiligheid en doeltreffendheid van nivolumab als monotherapie
en van nivolumab in combinatie met ipilimumab voor vaak voorkomende hooggradige
hersentumoren bij kinderen. Omdat de verschillende deeltypen van tumoren
(verschillende moleculaire genetica en natuurlijk ziekteverloop, voordeel voor
overleving) wellicht anders zullen reageren op de onderzoekstherapie, worden de
patiënten geregistreerd in histologisch gedefinieerde cohorten (1-5).

De proefpersonen zullen screeningtests en -beoordelingen ondergaan om te
bepalen of zij in aanmerking komen, waaronder controle van de medische
voorgeschiedenis, een lichamelijk onderzoek, afname van bloed en hersenvocht
(cerebrospinal fluid, CSF), MRI-beeldvorming en de aanwezigheid van
tumorweefsel voor een centrale test (behalve patiënten met DIPG). Proefpersonen
die in aanmerking komen voor het onderzoek, worden toegewezen aan een
behandelingsmodule (afhankelijk van wanneer zij het onderzoek beginnen).

Patiënten komen naar het ziekenhuis voor hun behandeling. Verschillende
beoordelingen zullen plaatsvinden tijdens deze bezoeken. De beoordelingen zijn
een lichamelijk onderzoek, vitale functies (gewicht, bloeddruk, ademhaling,
hartritme en temperatuur), performancestatus en controle van medicatie en
bijwerkingen, bloedafname en tumorbeoordeling met MRI.
Patiënten worden vergoed voor redelijke reiskosten die zij maken voor de
onderzoeksbezoeken.

Na het stoppen van de onderzoeksbehandeling wordt aan de patiënten gevraagd om
na 1 maand terug te komen naar het centrum en daarna opnieuw na 2 maanden. Aan
patiënten worden dezelfde vragen gesteld over hun medische toestand,
bijwerkingen, medicatie etc. Bovendien kunnen de procedures en/of de afname van
monsters tijdens de inname van de onderzoeksbehandeling worden herhaald tijdens
één bezoek of meerdere bezoeken.

Opvolging op overleving (na opvolgingsbezoek 2) begint 12 weken na het tweede
opvolgingsbezoek. Deze bezoeken vinden ongeveer om de 3 maanden plaats. Het is
ook mogelijk dat ze telefonisch plaatsvinden. Aan patiënten worden dezelfde
vragen gesteld over hun medische toestand zoals hierboven beschreven. Patiënten
zonder bevestigde progressie blijven om de 8 weken een MRI-scan krijgen.
Bijkomende bloed-, hersenvocht- of weefselmonsters kunnen worden afgenomen bij
bevestiging van ziekteprogressie (optioneel).

Een commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC) wordt
opgericht en zal regelmatig samenkomen tijdens het onderzoek, om ervoor te
zorgen dat de veiligheid van proefpersonen zorgvuldig wordt bewaakt, en om een
overzicht te geven van overwegingen van veiligheid en doeltreffendheid.

Behandelingen zijn gedefinieerd per module: module A: nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken als monotherapie en module B: nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg elke 3 weken voor 4 doses, gevolgd door nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken. Registratie in module A begint tegelijkertijd voor alle cohorten. De eerste 6 behandelde patiënten in cohort 1 en 10 patiënten in cohort 2-5 (gecombineerd) worden geëvalueerd op de veiligheid. Op basis van bepaling van adequate veiligheid begint de registratie opnieuw voor evaluatie van de doeltreffendheid, om te komen tot het geplande aantal deelnemers in elke cohort in de uitbreiding van module A. Registratie in module B begint per cohort op basis van voltooiing van de geplande toename van deelnemers in module A of een beslissing van de stuurgroep van het onderzoek. Toename verloopt niet gelijktijdig voor module B. Voor module B zullen de eerste 10 behandelde en DLT-evalueerbare [dosisbeperkende toxiciteit, Dose Limiting Toxicity] deelnemers in alle cohorten gecombineerd worden geëvalueerd op de veiligheid van het onderzoek, voordat bijkomende deelnemers worden geregistreerd. Daarna worden de cohorten opnieuw geopend voor volledige toename van het aantal deelnemers in de uitbreiding. 160 patiënten in totaal zullen worden behandeld (80 per behandelingsmodule). Patiënten zullen de behandeling voortzetten tot bevestigde progressie, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de toestemming.

Het onderzoek is intensief in termen van de bezoeken van patiënten. Patiënten
moeten naar het centrum komen voor elke behandeling, die via een intraveneuze
(IV) infusie zal worden toegediend. Zie rubriek 2 van het protocol en de
informatiebrief voor patiënten voor het behandelingsschema.

Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij het
centrum meermaals bezoeken. Daar zullen zij een lichamelijk onderzoek
ondergaan, worden de vitale functies gemeten, krijgen zij bloedtests voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstests (voor vrouwen en meisjes die
zwanger kunnen worden), worden regelmatig MRI's gemaakt en worden zij bewaakt
op bijwerkingen. Bij bepaalde bezoeken zal bloed worden afgenomen voor
onderzoeksdoeleinden (farmacokinetiek (FK) en biomarkers). Als er geen
gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is, moeten patiënten een biopsie
ondergaan om deel te nemen. Bij sommige patiënten (cohort 3, 4, 5) zal
hersenvocht worden afgenomen via een ruggenprik (tenzij klinisch
gecontra-indiceerd) tijdens de screening.

Nieuwe, op de natuurlijke afweer gerichte therapieën (immuuntherapieën), zoals
nivolumab en ipilimumab, kunnen potentieel klinisch voordeel bieden en een
beter resultaat geven bij pediatrische patiënten met hooggradige maligniteiten
van het centraal zenuwstelsel. Net als bij alle experimentele geneesmiddelen en
klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende risico's. De risico's
van inname van de onderzoeksmedicatie en van de onderzoeksprocedures worden
gedetailleerd beschreven in de informatiebrief voor patiënten, zodat patiënten
volledig geïnformeerd zijn, voordat zij akkoord gaan met deelname aan het
onderzoek. Omdat nivolumab, als monotherapie of onmiddellijk na RT of in
combinatie met ipilimumab, nog niet eerder is onderzocht bij kinderen met een
tumor van het centraal zenuwstelsel, is er een initiële periode voor de
veiligheid. De onderzoeksstuurgroep zal de veiligheidsinformatie beoordelen
voor bepaling van de sluiting en heropening van de registratie per cohort.

Om te kunnen beoordelen of de verhouding tussen risico's en voordelen gunstig
blijft voor deelnemers die in CA209908 zijn geregistreerd, worden
behandelingsgerelateerde bijwerkingen van hoge graad nauwkeurig bewaakt tijdens
het hele onderzoek. De medische monitor is verantwoordelijk voor systematische
en continue beoordeling van de veiligheid van deelnemers aan dit onderzoek.
Daartoe behoort een beoordeling van ernstige en niet-ernstige bijwerkingen.
Het aantal proefpersonen dat wordt toegewezen aan de meeste cohorten en de
module is gebaseerd op statistische berekeningen. Het aantal is het kleinste
aantal proefpersonen vereist voor evaluatie van de veiligheid en voor een
klinisch betekenisvolle vergelijking met historische controles.