Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter onderzoek dat bestaat uit twee delen naar de veiligheid en werkzaamheid van VAY736 bij patiënten met een auto-immuun hepatitis, die onvoldoende baat hebben bij de standaardbehandeling of die deze niet verdragen (AMBER)

Auto-immuun hepatitis (AIH) is een chronische auto-immuunziekte van onbekende
etiologie gekenmerkt door hypergammaglobulinemie, aminotransferase-verhogingen,
histologische veranderingen en specifieke auto-antilichamen.
AIH kenmerkt zich door significante morbiditeit en potentieel dodelijke afloop
(onbehandelde mortaliteit na 5 jaar is 75%).
Het behandelingsdoel in AIH is onderdrukking van leverontsteking en het
voorkomen van progressie van cirrose en leverfalen. Huidige behandeling bestaat
voornamelijk uit het toedienen van corticosteroiden, azathioprine, of
combinatie van beide.
Niet alle patiënten reageren volledig op conventionele behandeling met
prednisolone en azathioprine, en anderen kunnen behandelingsgerelateerde
bijwerkingen ontwikkelen, waardoor stoppen met medicatie noodzakelijk is.
Daarom zijn nieuwe en gerichte behandelingen nodig om de ziekteactiviteit beter
te beheersen bij deze AIH-patiënten.

Deel 1 - Het bepalen van de effecten van verschillende ianalumab-doses op ALT
normalisatie in week 24 bij patiënten met AIH die onvoldoende reageren of
intolerant zijn voor standaardtherapie..

Deel 2 - Bevestiging van de werkzaamheid (biochemische en histologische
remissie) en veiligheid van de dosis bepaald uit deel 1 van dit onderzoek.

Deel 1 is een gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, dubbelblind, multicenter,
parallelle groep onderzoek in ongeveer 80 volwassen patiënten met type 1
auto-immuun hepatitis.
Patiënten worden gerandomiseerd in vier studie armen, die als volgt behandeld
worden:
Arm 1: VAY736 5 mg s.c. om de vier weken (q4w);
Arm 2: VAY736 50 mg s.c. q4w;
Arm 3: VAY736 300 mg s.c.q4w;
Arm 4: Placebo s.c. q4w
terwijl corticosteroïden en / of azathioprine worden voortgezet.

Aan het einde van de 24 weken behandeling zal de primaire analyse en
dosis-responsmodellering zijn uitgevoerd om de dosis te bepalen die moet worden
geëvalueerd in deel 2. Patiënten in de placebo arm gaan over naar VAY736 150
mg s.c. q4w behandeling vanaf week 28. Patiënten van de VAY736 arm zullen
doorgaan met de toegewezen dosis van actief geneesmiddel, met de laatste dosis
in week 48 toegediend.

Deel 2 is een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind multicenter,
parallelle groep onderzoek in ongeveer 280 AIH patiënten om de werkzaamheid en
veiligheid van VAY736 te bevestigen voor de dosis bepaald in deel 1. De deel
2-populatie verschilt van deel 1 in de insluiting van (i) elk type AIH patiënt,
en (ii) AIH patiënten van 16 tot 75 jaar. In deel 2 worden patiënten
gerandomiseerd in een 5: 2 verhouding VAY736;placebo.
Deel 2 zal pas beginnen nadat een juiste dosis VAY736 is geïdentificeerd uit
deel 1 van het onderzoek. Studieontwerp wordt evetueel aangepast aan de hand
van resultaten uit deel 1 van dit onderzoek. Voor deel 2 zal een andere groep
patiënten worden geincludeerd (dat wil zeggen dat patiënten uit deel 1 niet
kunnen meedoen aan deel 2).

VAY736 of placebo

- Bij deelname aan deel 1 of 2 : Minimaal 22 of 23 bezoeken variërend 1-4 uur,
totale studieduur minimaal 76 weken.
- Dag 1 visite duurt 8 uren zodat arts patiënt in de gaten kan houden na eerste
studiemedicatie injectie. Dit geldt ook voor Week 28 visite in Deel 1.
- Volledig lichamelijk onderzoek: Prescreening (bij behandeling met MMF/MPA),
Screening, Baseline, Week 24 en 52
- Verkort lichamelijk onderzoek: Alle andere visites.
- Biopt van lever in deel 1: Screening en week 24
- Biopt van lever in deel 2: Screening en week 52
- Subcutane injecties: vanaf randomisatie iedere 4 weken twee injecties. Bij
eerste studiemedicatie injectie wordt vooraf intraveneus prednisolon toegediend.
- Bloedafname: ieder bezoek
- Invullen van vragenlijsten: 4 keer
- Hartslag, bloeddruk, gewicht: bijna iedere visite
- Urine dipstick: bijna iedere visite
- Fibroscan: 3 keer
- ECG: 4 keer
- Optioneel:1x extra bloedafname voor farmacogenetisch onderzoek

Risico's bij injecties studiemedicatie:
- Acute reactie op injectie bij eerste toediening. Bijwerking is meestal mild
tot gemiddeld van ernst.
- Milde tot gemiddelde infecties van bovenste luchtwegen.
- Neutropenia ten gevolge van daling van B-cellen. Nog niet gemeld bij VAY736
- Allergische reacties
- Bloedingen bij het nemen van leverbiopt.