Het doel van de studie is om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van ruxolitinib-behandeling met corticosteroïden te beoordelen bij niet eerder behandelde en steroïde-ongevoelige (SR) - acute graft-versus-hostziekte (aGvHD) van patiënten…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
graft versus host disease na stamcel transplantatie
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase I:
Om farmacokinetische (PK) parameters van ruxolitinib voor patiënten met aGvHD
en SR-aGvHD te bepalen en daarbij de geschikte RP2D te definiëren voor elk van
de groepen 2-4
Group 2: leeftijd *6y to <12y
* Group 3: leeftijd *2y to <6y
* Group 4: leeftijd *28days to < 2y
Fase II:
Om de activiteit van ruxolitinib te meten bij patiënten met aGvHD of SR-aGvHD
beoordeeld op de algemene responsratio (ORR) op dag 28.
Secundaire uitkomstmaten
Het belangrijkste secundaire eindpunt is om de snelheid van duurzame ORR op dag
56 te bepalen door te meten
het aandeel van alle patiënten die op dag 28 een CR of PR bereiken en een CR of
PR handhaven
op dag 56.
Achtergrond van het onderzoek
Bij een stamceltransplantatie met stamcellen van een donor (een allogene
stamceltransplantatie) bestaat het risico op
een graft-versus-host ziekte (GvHD). Hierbij keren de donorcellen zich tegen
het lichaam van de patiënt. Afweercellen van de donor beschouwen de cellen van
de patiënt als vreemd en vallen die cellen aan. Een acute GvHD (aGvHD) ontstaat
binnen 3 maanden na de transplantatie. De ziekte kan in elk lichaamsweefsel
voorkomen. Het meest komt de ziekte voor in de huid, de lever en het maagdarm
kanaal. De ziekte beschadigt weefsels en organen en tast het afweersysteem van
het lichaam aan. Hierdoor zijn patiënten met een aGvHD extra vatbaar voor
infecties.
Systemische steroïden alleen of in combinatie met calcineurineremmer zijn SoC
gebleven als initiële systemische behandeling van aGvHD-graad II-IV gedurende 3
decennia (Ruutu 2014). Helaas, slechts 30-50% van de kinderen reageert op
corticosteroïden als initiële behandeling en optimale initiële of
tweedelijnstherapieën zijn nog niet vastgesteld (Carpenter en Macmillan 2010).
Behandelingen die momenteel worden gebruikt voor graad II-IV steroïde
ongevoelige aGvHD (SR-aGvHD) zijn meestal off-label en hoewel ze initiële
responsen laten zien in ongeveer 50% van patiënten, ze zijn geassocieerd met
aGvHD flare tijdens poging tot steroïde taper. Deze tweede
lijnsbehandelingen omvatten het volgende: ATG, extracorporale fotaferese (ECP),
mesenchymale
stromale cellen (MSC), lage dosis methotrexaat (MTX), mycofenolaat mofetil
(MMF), mTOR remmers (everolimus of sirolimus), etanercept of infliximab. Beheer
van aGvHD flare vereist toediening van verdere hoge doses systemische
corticosteroïden gedurende een langere periode
tijdsperiode en / of aanvullende nieuwe systemische immunosuppressieve therapie
die leidt tot levensbedreigende situaties infecties en / of
maligniteitsherhaling, met resulterende overlevingspercentages van twee jaar
variërend van slechts ongeveer 20-30% (Martin et al 2012). Als zodanig,
effectievere behandeling voor aGvHD en SR-aGvHD-klassen II-IV bij pediatrische
patiënten vertegenwoordigen een zeer hoge 'medical need'
Doel van het onderzoek
Het doel van de studie is om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van
ruxolitinib-behandeling met corticosteroïden te beoordelen bij niet eerder
behandelde en steroïde-ongevoelige (SR) - acute graft-versus-hostziekte (aGvHD)
van patiënten van *28 dagen tot <18 jaar oud. De reden voor de studie is
gebaseerd op de huidige kennis van de pathologie van acute
graft-versus-hostziekte en gepubliceerde onderzoeken die aantonen dat
ruxolitinib de antigeenpresenterende celfunctie schaadt,
donor-T-celproliferatie remt, nadelige cytokineproductie onderdrukt en de
overlevings- en ziektemanifestaties in GvHD-muis verbetert modellen. Verder
hebben gepubliceerde gegevens aangetoond dat ruxolitinib bewijs van klinische
werkzaamheid heeft wanneer het wordt toegevoegd aan immunosuppressieve therapie
bij patiënten met steroïde ongevoelige acute graft versus host-ziekte.
Klinische onderzoeken met ruxolitinib (10 mg tweemaal daags) alleen of in
vergelijking met de beste beschikbare therapie zijn momenteel gaande in de
SR-aGvHD-setting voor volwassen patiënten en adolescenten * 12 jaar oud.
Recente gegevens met ruxolitinib bij SR-aGvHD pediatrische patiënten (leeftijd
1,6 y / o-16,4 jaar) hebben bemoedigende algehele responspercentages getoond in
vergelijking met corticosteroïden +/- CNI alleen.
Onderzoeksopzet
Deze studie is een Fase I / II open-label, single-arm, multi-center onderzoek
van ruxolitinib toegevoegd aan
corticosteroïden bij kinderen met allogene stamceltransplantatie (alloSCT) met
graad II-IV acute graft versus host-ziekte. Patiënten zullen worden
geincludeerd in 4 groepen op basis van leeftijd (Groep 1 (Leeftijd *12 jaar tot
<18 jaar), Groep 2 (Leeftijd *6 jaar tot <12 jaar), Groep 3 (Leeftijd *2 jaar
tot <6 jaar) en Groep 4 (Leeftijd *28 dagen tot <2 jaar) om dosering te laten
plaatsvinden op basis van beschikbare gegevens.
Groep 1, welke behandeld zal worden met dezelfde dosis als de behandeling in
registratie-onderzoek (CINC424C2301 met gebruik van 10 mg BID), wordt direct in
de Fase II geincludeerd. De resterende groepen worden geincludeerd in fase I:
Groep 2 heeft een startdosis van 5 mg tweemaal daags, heeft Groep 3 een
startdosis van 4 mg / m2 tweemaal daags en de startdosis van de Groep 4 zal
worden bepaald op basis van de PK-gegevens verzameld in Groepen 1-3. Tijdens de
Fase I, zal de PK, veiligheids- en activiteitsgegevens voor groepen 2-4 worden
beoordeeld door de DMC.
Mochten al deze parameters geschikt worden geacht door de DMC, dan zal de
startdosis voor elke groep zal worden bevestigd als de RP2D voor elke
leeftijdsgroep, en vervolgens gebruikt als de startdosering voor alle
toekomstige patiënten van die leeftijdsgroep die deelnemen aan de Fase II. Alle
patiënten die deelnemen aan het onderzoek worden gedurende 24 weken behandeld
(ongeveer 6 maanden) of tot vroege stopzetting. Alle patiënten worden ook
gevolgd voor 18 extra maanden (totale studieduur = tot 2 jaar na inclusie).
Mocht het plaatsvinden van aGvHD flare een nieuwe start met de behandeling
vereisen (na de 24 weken) dan kunnen patiënten na 24 weken tot een maximum van
48 weken (ongeveer 12 maanden) ruxolitinib blijven afbouwen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
behandeling met ruxolitinib
Inschatting van belasting en risico
Risico: bijwerkingen van ruxolitinib
Belasting:
Behandelfase: screening gevolgd door kuren van 4 weken. Wekelijkse bezoeken
tijdens kuur 1 en 2. Bezoeken op dag
1 van elke kuur (kuur 3-6). Totale duur behandelfase is 24 weken na
randomisatie.
Na end of treatment en safety follow up komt de opvolg fase.
Opvolgfase bezoek op dag 1 van maand 12 (na randomisatie), maand 18 en maand 24.
Totaal 16 bezoeken. Duur bezoeken meestal 2-3 uur in behandelfase.
Lichamelijk onderzoek: elk bezoek in behandelfase.
Bloedonderzoek (11-25 ml/keer): elk bezoek in behandelfase.
Bloed voor biomarkers: hoeveelheid afhankelijk van leeftijdscohort
Dexa scan 4 bezoeken
Vragenlijst (1): 3 bezoeken (alleen indien patient medicatie in oplossingsvorm
krijgt toegediend)
Publiek
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor een volledige lijst van inclusiecriteria, zie protocol sectie 5.1.
De belangrijkste inclusiecriteria zijn:
* Mannelijke of vrouwelijke patiënten ouder dan 28 dagen en <18 jaar op het moment van toestemming geven.
* Patiënten die alloSCT hebben ondergaan vanuit elke donorbron (niet-gerelateerd gematcht)donor, broer of zus, haplo-identiek) met beenmerg, perifere bloedstamcellen, of navelstrengbloed. Ontvangers van myeloablatieve of verminderde intensiteitsconditionering zijn in aanmerking komende.
* Patiënten met een bevestigde diagnose van aGVHD graad II-IV binnen 48 uur voorafgaand aan start studiebehandeling. Biopsiebevestiging van aGVHD wordt aanbevolen, maar is dat niet verplicht. De registratie mag niet worden uitgesteld in afwachting van biopsie of pathologieresultaten.
Als de biopsieresultaten aGVHD niet bevestigen, moet de patiënt stoppen
met de studie indien onderzoeksbehandeling al is gestart.
* Patiënten kunnen hebben
o Behandeling-naïeve aGvHD volgens tabel 8-2 (Harris et al. 2016) OF
o Steroid refractoire aGvHD volgens institutionele criteria, en de patiënt ontvangt momenteel systemische corticosteroïden.
* Evident myeloïde engraftment met ANC> 1.000 / *l en het aantal bloedplaatjes> 20.000 / *l.
(Gebruik van groeifactorsuppletie en transfusiesteun is toegestaan.)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Voor een volledige lijst exclusiecriteria, zie protocol sectie 5.2.
De belangrijkste uitsluitingscriteria zijn onder meer:
* Heeft de volgende systemische therapie voor aGvHD ontvangen:
a) Behandelingsnaïeve aGvHD patiënten hebben een eerdere systemische behandeling van aGvHD ontvangen, met uitzondering van maximaal 72 uur van een eerdere systemische corticosteroïdtherapie van methylprednisolon of
equivalent na het begin van acute GvHD. Patiënten mogen eerdere GvHD-profylaxe ontvangen hebben die niet als systemische behandeling wordt geteld (zolang de profylaxe werd gestart voorafgaand aan de diagnose van aGvHD);
OF
b) SR-aGvHD-patiënten hebben twee of meer eerdere systemische behandelingen voor aGvHD ontvangen toegevoegd aan corticosteroïden
* Klinische presentatie die lijkt op het novo chronische GvHD- of GvHD-overlap-syndroom met zowel acute als chronische GvHD-kenmerken (zoals gedefinieerd door Jagasia et al 2015).
* Mislukte eerdere alloSCT in de afgelopen 6 maanden.
* Aanwezigheid van recidiverende primaire maligniteit of die zijn behandeld voor terugval nadat het alloSCT werd uitgevoerd, of wie een snelle immuunsuppressie nodig heeft, of terugtrekking van immuunsuppressie als pre-emergent behandeling van vroege maligniteit terugval.
* Acute GvHD die optreedt na niet-geplande donorleukocyteninfusie (DLI)
toegediend voor preventieve behandeling van maligniteit herhaling. Opmerking: Patiënten die een geplande DLI hebben ontvangen als onderdeel van hun transplantatieprocedure en niet voor het beheer van de terugval van maligniteiten komen in aanmerking.
* Elke behandeling met corticosteroïden voor andere indicaties dan aGvHD bij doses> 1 mg / kg / dag methylprednisolon (of een equivalente dosis prednison 1,25 mg / kg / dag) binnen 7 dagen na Screening. Routinematige corticosteroïden toegediend tijdens conditionering of celinfusie
is toegestaan.
* Patiënten die JAK-remmertherapie kregen voor elke indicatie na het starten van de huidige allo hSCT-conditionering.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR201800042255-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03491215 |
| CCMO | NL65847.000.18 |