Een open-label, gerandomiseerd, gekruist, verkennend onderzoek om de farmacokinetiek en relatieve biobeschikbaarheid van JZP 324 bereidingen versus Xyrem in gezonde vrijwilligers te bepalen

JZP-324 is een nieuw middel dat onderzocht wordt voor de behandeling van
narcolepsie. Narcolepsie is een slaapstoornis die gepaard gaat met
onbedwingbare slaapaanvallen overdag en bij sommige patiënten plotselinge
spierverslappingen naar aanleiding van hevige emoties (kataplexie). Eén van de
huidige behandelingen voor narcolepsie is Xyrem® (natriumoxybaat, ook wel
bekend als het natrium zout van gamma-hydroxyboterzuur [GHB]). Dit is een
drankje dat bij de hoogste toegelaten dosering een grote hoeveelheid natrium
bevat. Natriumoxybaat/GHB is een stof met een kalmerende of verdovende werking
bij mensen.

JZP-324 bevat hetzelfde werkzame bestanddeel als Xyrem bevatten, maar met een
kleinere hoeveelheid natrium per dosering. Een ander mogelijk voordeel van JZP
324 is dat het vermoedelijk slechts éénmaal per nacht ingenomen hoeft te
worden, terwijl Xyrem tweemaal per nacht ingenomen moet worden. JZP-324 is
eerder in Deel 1 van dit onderzoek aan mensen toegediend.

Deel 1:
Het doel van het onderzoek is om JZP-324 in 5 verschillende bereidingen te
vergelijken met Xyrem. Er zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre JZP-324
in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd) in vergelijking met Xyrem (momenteel geregistreerd als geneesmiddel
voor de behandeling van narcolepsie). Deze vergelijking wordt relatieve
biobeschikbaarheid genoemd. Tevens wordt er naar de veiligheid van JZP-324
gekeken en zal worden onderzocht in hoeverre JZP-324 wordt verdragen.

Vier van de 5 JZP-324 bereidingen bestaan uit korrels die droog via de mond
worden ingenomen en direct worden weggespoeld met water (dit zijn JZP324 DR1,
JZP324-DR2, JZP324-SR1 en JZP324-SR2). Deze korrels zijn zodanig ontwikkeld dat
het actieve bestanddeel zich na inname langzaam over het lichaam verdeelt
(vertraagde afgifte [DR] of langdurige afgifte [SR]). Eén van de 5 JZP-324
bereidingen (JZP324 IR) bestaat uit een drankje, net zoals Xyrem. Dit JZP-324
drankje is zodanig ontwikkeld dat het actieve bestanddeel direct na inname
wordt opgenomen door het lichaam (directe afgifte [IR]) om slaap op te wekken.


Deel 2:
Het doel van Deel 2 van het onderzoek is om 4 verschillende bereidingen van
JZP-324 met elkaar te vergelijken. Er zal worden onderzocht hoe snel en in
hoeverre de verschillende bereidingen van JZP-324 in het lichaam worden
opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Tevens wordt er
naar de veiligheid van JZP-324 gekeken en zal worden onderzocht in hoeverre
JZP-324 wordt verdragen.

Elke JZP-324 bereiding bestaat uit korrels die droog via de mond worden
ingenomen. Deze korrels zijn zodanig ontwikkeld dat het actieve bestanddeel
zich na inname langzaam over het lichaam verdeelt (vertraagde afgifte [DR] of
langdurige afgifte [SR]). Elke dosis korrels wordt weggespoeld met een drankje
van JZP-324. Dit drankje is zodanig ontwikkeld dat het actieve bestanddeel
direct na inname wordt opgenomen door het lichaam (directe afgifte [IR]) om
slaap op te wekken. Het type korrels en/of de dosis van JZP 324 in de korrels
verschilt per bereiding.


Deel 3:
Het doel van Deel 3 van het onderzoek is om te onderzoeken hoe snel en in
hoeverre oplopende doseringen van JZP-324 in het lichaam worden opgenomen en
uitgescheiden. Tevens wordt er naar de veiligheid van JZP-324 gekeken en zal
worden onderzocht in hoeverre JZP-324 wordt verdragen wanneer het wordt
toegediend in oplopende doseringen.

De JZP-324 bereiding bestaat uit korrels die droog via de mond worden
ingenomen. Deze korrels zijn zodanig ontwikkeld dat het actieve bestanddeel na
inname langzaam wordt opgenomen en over het lichaam wordt verdeeld. Elke dosis
korrels wordt weggespoeld met een drankje van JZP-324. Dit drankje is zodanig
ontwikkeld dat het actieve bestanddeel direct na inname wordt opgenomen door
het lichaam om slaap op te wekken. Drie verschillende doseringen van JZP-324
zullen worden getest.

Deel 1:
Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel (JZP-324 of Xyrem) wordt
toegediend. De vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de
dag van de eerste toediening van het onderzoeksmiddel in het klinisch
onderzoekscentrum verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger ten minste 4
uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

De onderbreking tussen de verschillende behandelingen met JZP-324 of Xyrem is 1
dag. De vrijwilliger krijgt het onderzoeksmiddel toegediend op Dag 1, 3, 5, 7,
9 en 11. Tijdens het onderzoek verblijft men gedurende 13 dagen (12 nachten;
van Dag -1 tot Dag 12) in het klinisch onderzoekscentrum.

Op de laatste onderzoeksdag (Dag 12) ondergaat de vrijwilliger een nakeuring.
Indien de deelname aan het onderzoek eerder dan op Dag 12 beëindigd wordt voor
welke reden dan ook, zal de vrijwilliger gevraagd worden om de nakeuring te
ondergaan om de veiligheid te controleren en om een aantal laatste testen uit
te voeren.

De deelname aan het gehele onderzoek, van voorkeuring tot nakeuring, bedraagt
maximaal 33 dagen.


Deel 2:
Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De
vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag van de
eerste toediening van het onderzoeksmiddel in het klinisch onderzoekscentrum
verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger ten minste 4 uur niets gegeten en
gedronken hebben (behalve water).

De onderbreking tussen de verschillende behandelingen is 1 dag. De vrijwilliger
krijgt het onderzoeksmiddel toegediend op Dag 1, 3, 5 en 7. Tijdens het
onderzoek verblijft de vrijwilliger gedurende 9 dagen (8 nachten; van Dag -1
tot Dag 8) in het klinisch onderzoekscentrum.

Op de laatste onderzoeksdag (Dag 8) ondergaat de vrijwilliger een nakeuring.
Indien de deelname aan het onderzoek eerder dan op Dag 8 beëindigd wordt voor
welke reden dan ook, zal de vrijwilliger gevraagd worden om de nakeuring te
ondergaan om de veiligheid te controleren en om een aantal laatste testen uit
te voeren.

De deelname aan het gehele onderzoek, van voorkeuring tot nakeuring, bedraagt
maximaal 29 dagen.

Deel 3:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 3 periodes waarin de vrijwilliger
gedurende 3 dagen (2 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.

Tijdens iedere periode is Dag 1 de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt
toegediend. De vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan
elke dag van toediening (dus op Dag 1) van het onderzoeksmiddel in het
klinisch onderzoekscentrum verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger u ten
minste 4 uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water). De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 2 van iedere periode.

Op Dag 2 van elke periode ondergaat de vrijwilliger een nakeuring. Indien uw
deelname aan het onderzoek eerder dan op Dag 2 van Periode 3 beëindigd wordt
voor welke reden dan ook, zal de vrijwilliger ook gevraagd worden om een
nakeuringsonderzoek te ondergaan om zde veiligheid te controleren en om een
aantal laatste testen uit te voeren.

Deel 1: In dit onderzoek krijgt de vrijwilliger 6 behandelingen met het onderzoeksmiddel toegediend. Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger 5 behandelingen met JZP-324 en 1 behandeling met Xyrem om de dag gedurende 12 dagen. De volgorde waarin de vrijwilliger de behandelingen krijgt wordt willekeurig bepaald, maar zal in één van 6 vooraf bepaalde volgorden zijn. De vrijwilliger ontvangt iedere behandeling éénmaal. In de tabel hieronder staan de geplande behandelingen: A: 7.19 g JZP324-DR1 korrels gelijk aan 4.5 g natriumoxybaat, Xyrem B: 7.79 g JZP324-DR2 korrels, gelijk aan 4.5 g natriumoxybaat, Xyrem C: 5.94 g JZP324-SR1 korrels, gelijk aan 4.5 g natriumoxybaat, Xyrem D: 6.10 g JZP324-SR2 korrels, gelijk aan 4.5 g natriumoxybaat, Xyrem E: 9 mL JZP324-IR drankje bevattende 3.195 g kalium oxybaat en 1.665 g natriumoxybaat, gelijk aan 4.5 g natriumoxybaat, Xyrem F: 9 mL Xyrem drankje (4.5 g sodium oxybate). Deel 2: In dit onderzoek krijgt de vrijwilliger 4 behandelingen met JZP-324 om de dag toegediend, gedurende 8 dagen. Elke behandeling bevat een totale dosis van het actieve ingrediënt die vergelijkbaar is met 4.5 g sodium oxybate. De volgorde waarin de vrijwilliger de behandelingen krijgt wordt willekeurig bepaald, maar zal in één van 4 vooraf bepaalde volgorden zijn. De vrijwilliger ontvangt iedere behandeling éénmaal. In de tabel hieronder staan de geplande behandelingen: Behandeling (Vergelijkbare Dosis van Sodium Oxybate) G: 5.54 g JZP324-DR2 korrels en 2.6 mL JZP324 IR drankje H: 5.70 g JZP324-DR3 korrels en 1.5 mL JZP324 IR drankje I: 4.56 g JZP324-DR3 korrels en 3.0 mL JZP324 IR drankje J: 4.38 g JZP324-SR3 korrels en 2.6 mL JZP324 IR drankje Deel 3: In dit onderzoek krijgt de vrijwilliger 3 oplopende doseringen van JZP-324. De vrijwilliger ontvangt iedere dosering éénmaal; elke dosis in een aparte periode. In de tabel hieronder vindt u de geplande dosering van het onderzoeksmiddel per periode. De dosering voor de volgende periode zal alleen worden verhoogd als de lagere dosering in de vorige periode veilig is en goed verdragen is. Om de veiligheid van de toegediende dosis in de 1e periode te beoordelen, zal de 2e periode ongeveer 1,5 week na de 1e periode beginnen. Om de veiligheid en farmacokinetiek van de toegediende dosis in de 2e periode te beoordelen, zal de 3e periode zal ongeveer 3,5 weken na de 2e periode beginnen. Behandeling (Vergelijkbare Dosis van Sodium Oxybate) K: 3.0 mL JZP-324-IR drankje en 4.56 g JZP-324-DR korrels L: 4.67 mL JZP-324-IR drankje en 7.09 g JZP-324-DR korrels M: 6.0 mL JZP-324-IR drankje en 9.12 g JZP-324-DR korrels

Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven. Het actieve bestanddeel van
JZP-324 is hetzelfde als dat in Xyrem (oxybaat). Daarom wordt verwacht dat de
risico*s van JZP-324 gelijk zijn aan die van Xyrem.

In een voorgaand onderzoek waar vrijwilligers doseringen van 6 g of 8 g sodium
oxybate kregen, zijn 3 vrijwilligers vroegtijdig uit het onderzoek
teruggetrokken vanwege de volgende bijwerkingen: een hartritmestoornis (een
atrioventriculair [AV] blok), een urineweginfectie, en overgeven. De
hartritmestoornis werd meer gerelateerd aan persoonlijke kenmerken van deze
vrijwilliger dan aan een direct effect van sodium oxibate op het hart.

In een ander onderzoek kregen vrijwilligers doseringen van 4.5 g sodium oxybate
als een drankje of een directe afgifte (IR) tablet. In dit onderzoek waren 2
vrijwilligers vroegtijdig uit het onderzoek teruggetrokken vanwege ernstige
bijwerkingen in de 3e en 4e behandelperiode.
• De ene vrijwilliger had afwisselende periodes van korte ademstilstand
(apneu), die hevig van aard waren. Deze bijwerking deed zich voor vanaf 1 uur
na toediening van 4.5 g sodium oxybate als IR tablet en hield ongeveer 3 uur
aan. In voorgaande behandelperiodes had deze vrijwilliger last van milde
slaperigheid.
• De andere vrijwilliger vertoonde binnen ongeveer 1 uur na toediening van een
drankje met 4.5 g sodium oxybate een ademstilstand. Nadat de ademhaling weer op
gang was gekomen was, was de longfunctie nog gedurende ongeveer 1 uur
verminderd en dit werd beschouwd als een ernstige bijwerking. In voorgaande
behandelperiodes had de vrijwilliger last van milde to matige slaperigheid en
mild overgeven, duizeligheid en hoofdpijn. Volgens de onderzoeksarts waren deze
bijwerkingen relateerd aan het onderzoeksmiddel. Dit leidt ertoe dat de
vrijwilliger zorgvuldig zal worden bewaakt.

Na behandeling met de bereidingen die bestaan uit korrels, is het mogelijk dat
men overgebleven korrels in de ontlasting terugziet, die niet zijn opgenomen
door het lichaam. Dit is niet schadelijk.

Omdat sommige bereidingen ontworpen zijn om langzaam verspreid en opgenomen te
worden door het lichaam, kunnen de effecten van JZP-324 op de mate van
alertheid langer aanhouden. Op de laatste dag van het onderzoek wordt een
lichamelijk onderzoek uitgevoerd, waaronder een kort neurologisch onderzoek (op
alertheid en coördinatie). Deze test wordt niet alleen uitgevoerd om de
rijvaardigheid te testen, maar ook om te testen of de vrijwilliger alert is en
een goede coördinatie heeft tijdens lopen/fietsen/auto rijden. Vanwege een
risico op verlate effecten van de vertraagde/langdurige afgifte bereiding, mag
de vrijwilliger op Dag 12 (deel 1) en op Dag 8 (deel 2) geen auto/machines
besturen.

Xyrem
In klinische onderzoeken met Xyrem bij mensen met narcolepsie waren de meest
voorkomende bijwerkingen (die bij ten minste 5% van de mensen voorkwamen):
misselijkheid, duizeligheid, overgeven, slaperigheid, enuresis (ongewenst
urineverlies, vooral tijdens de slaap) en tremor (zeer snelle samentrekkingen
van een spier). Over het algemeen waren de bijwerkingen die in klinisch
onderzoek bij gezonde vrijwilligers zijn gezien vergelijkbaar met die in
patiënten zijn waargenomen.

Minder vaak voorkomende bijwerkingen (die bij ten minste 2% tot 5% van de
mensen met narcolepsie zijn waargenomen) waren: diarree, buikpijn, droge mond,
pijn in de armen en benen, dronken gevoel, perifeer oedeem (gezwollen benen),
verergering van kataplexie bij mensen met kataplexie (plotselinge
spierverslappingen naar aanleiding van hevige emoties), spierkrampen,
paresthesie (tintelend en prikkelend gevoel), aandachtstoornis (niet kunnen
concentreren), slaapverlamming (niet kunnen bewegen tijdens het in slaap vallen
of wakker worden), desoriëntatie (gebrek aan gevoel voor richting of positie),
angst (zorgen maken), irritatie (snel geërgerd), slaapwandelen, en
hyperhidrosis (overmatig zweten).

De volgende bijwerkingen waren zeldzaam, maar ernstig en kwamen voor bij minder
dan 2% van de mensen die met Xyrem behandeld waren: verminderd of stokkende
ademhaling, slaapapneu (korte perioden waarin niet geademd wordt tijdens de
slaap), verlies van bewustzijn of coma, psychose (dingen zien of horen die er
niet echt zijn), en gedachten aan zelfmoord of zelfmoord poging.

Zoals met het innemen van ieder geneesmiddel is er een risico op een
allergische reactie. Enkele symptomen van een allergische reactie zijn:
uitslag, moeite met ademhalen, en een piepende ademhaling, een plotselinge
daling van de bloeddruk, een verhoogde hartslag zweten, en zwelling rond de
mond, keel of ogen. Tijdens het verblijf in het onderzoekscentrum wordt men
voortdurend gecontroleerd op het optreden van aanwijzingen voor een allergische
reactie.

Risico*s van bloedafname: De risico*s in relatie met bloedafnames uit de arm
zijn onder andere een licht gevoel in het hoofd, pijn, blauwe plekken en
bloeden op de plaats van de naald, ontsteking van de ader en, in zeldzame
gevallen, infecties. Litteken schade aan een ader is ook mogelijk.

IV risico*s: Het aanbrengen van een canule in een ader kan pijn doen en kan een
blauwe plek veroorzaken op de plaats waar de canule wordt aangebracht en bloed
wordt afgenomen. Als de canule niet goed werkt kan er op 1 of meer tijdspunten
bloed afgenomen worden door een ader aan te prikken. Men kan last krijgen van
duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en/of flauwvallen. Plaatselijke
blauwe plekken, bloedstolling en infecties kunnen voorkomen. Litteken schade
aan een ader is ook mogelijk.

Voor het bewaken van het hartritme worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de borst en de buik geplaatst. Langdurige
toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk)
veroorzaken.