Een modulair onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van OMO-1, voor het eerst bij patiënten, in verschillende takken en met meerdere delen, afzonderlijk en in combinatie met antikankerbehandelingen, bij patiënten met lokaal geavanceerde, inoperabele of metastatische, solide kwaadaardige tumoren

Deze studie is de eerste studie van OMO-1 bij patiënten met solide tumoren. De
opdrachtgever van
de studie is OCTIMET Oncology NV, een biotechnologiebedrijf dat geneesmiddelen
voor de
behandeling van tumoren ontwikkelt.
Het doel van deze studie is de verdraagbaarheid, veiligheid en mogelijke
voordelen van OMO-1 te
bepalen bij patiënten met solide tumoren. Door deze studie kunnen we meer
kennis opdoen over
hoe OMO-1 het menselijk lichaam beïnvloedt en welke dosis de tumor kan
behandelen en een
aanvaardbaar bijwerkingenprofiel vertoont.
De studie wordt OMO-1 genoemd. Het is een kleine chemische verbinding die de
activiteit van de
tyrosinekinase MET-receptor remt. Dat is een eiwit dat aanleiding geeft tot
tumorgroei en
teruggevonden wordt in solide tumoren.
Er is aangetoond dat het MET-gen verantwoordelijk is
voor sommige erfelijke tumortypes. Incorrecte MET-activatie werd trouwens ook
gedemonstreerd in
de meeste solide tumortypes. Er bestaat vaak een correlatie met een ongunstige
prognose (Maulik
2002; Peruzzi 2006). Sinds ontdekt werd dat het MET-signaalpad een essentiële
rol speelt bij de
stamcelbiologie, groeit de interesse voor de rol van de MET-signalisatie in
tumorstamcellen. Recent
werd ook geopperd dat een invasieve groei, zoals die gereguleerd door MET, een
kenmerkende
eigenschap is van zowel stamcellen als progenitorcellen, en dat die groei
volledig wordt opgeëist
door de tumorstamcellen (Boccaccio 2006). We veronderstellen dat via de remming
van MET
tumorstamcellen zouden kunnen aangevallen worden. Daardoor zou het remmen van
MET een
mogelijkheid tot genezing bieden.

Centrale doelstellingen:
Centrale primaire doelstelling:
* De veiligheid en verdraagbaarheid van OMO-1 onderzoeken bij orale toediening
aan patiënten met lokaal geavanceerde, inoperabele of metastatische
kwaadaardige solide tumoren, afzonderlijk of in combinatie met chemotherapie en
de doses en schema's voor verdere klinische evaluatie bepalen
Centrale secundaire doelstellingen:
* De PK en farmacodynamiek (PD) van OMO-1 typeren, na een enkele dosis en/of
bij steady state na meervoudige dosering, wanneer het middel afzonderlijk of in
combinatie met chemotherapie, oraal wordt toegediend.
* De voorafgaande effectiviteit van OMO beoordelen met behulp van RECIST 1.1
(Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) lokaal*.
*Opmerking: Er worden ook scans gemaakt voor mogelijk toekomstige centrale
beoordeling.
Centrale onderzoeksdoelstellingen:
* Het verband tussen dosis en PK, effectiviteit, veiligheid en/of biomarkers in
bloed en weefsel onderzoeken.
* Optionele pre-dosis plasma- en serummonster verzamelen en bewaren en/of bloed
of weefsel, inclusief patiëntspecifiek gearchiveerd tumorweefsel, indien
beschikbaar, analyseren voor mogelijk toekomstig verkennend onderzoek naar
factoren die de ontwikkeling van stoffen kunnen beïnvloeden om de menselijke
ziekte en/of de reactie op OMO-1 te behandelen (waarbij de reactie breed wordt
gedefinieerd in termen van effectiviteit, verdraagbaarheid of veiligheid).


Dit kan de analyse van tumorspecifieke en circulerende biomarkers omvatten,
zoals deoxyribonucleïnezuur (DNA) van tumoren, messenger ribonucleïnezuur
(mRNA), eiwitten of metabolieten. Indien een aanvullend moleculair profiel van
de tumor nodig is voor een beter inzicht in de reactie op OMO-1, kan voor
aanvullend onderzoek een monster van de recentste tumorbiopsie worden gevraagd.
* Farmacokinetische (PGx) stalen verzamelen en bewaren voor mogelijk toekomstig
verkennend onderzoek naar factoren die de ontwikkeling van stoffen kunnen
beïnvloeden om de ziekte en/of de reactie op OMO-1 te behandelen (waarbij de
reactie breed wordt gedefinieerd in termen van effectiviteit, verdraagbaarheid
of veiligheid).
* Het verzamelen en bewaren van circulerend tumor-DNA in plasma (cftDNA) voor
toekomstig verkennend onderzoek naar genen/genetische variatie die de reactie
(d.w.z. distributie, veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit) op een
behandeling met OMO-1 kan beïnvloeden.
* Het onderzoeken van voorspellende markers en verworven resistentie voor OMO-1
die in een tumor of cftDNA van patiënten die met OMO-1 werden behandeld kunnen
worden waargenomen.
* Het onderzoeken van de overeenstemming per patiënt tussen potentiële
biomarkers voor patiëntenselectie (en/of andere moleculaire afwijkingen) en
PD-biomarkers zoals bepaald door OCTIMET Oncology NV of door plaatselijke
testmethodes, in vergelijking met potentiële biomarkers voor patiëntenselectie
en niveaus van PD-biomarkers verkregen door tests in centrale laboratoria.
Naast de centrale doelstellingen omvatten de modules specifieke doelstellingen:
Module 1:
Primaire module-doelstellingen:
* Deel A en B: De veiligheid en verdraagbaarheid van OMO-1 beoordelen, wanneer
dit als enige geneesmiddel wordt gegeven aan patiënten met lokaal geavanceerde,
inoperabele of metastatische solide kwaadaardige tumoren.
* Deel B: De voorafgaande effectiviteit van OMO-1 beoordelen, oraal toegediend
als enkelvoudig middel bij patiënten met geselecteerde lokaal geavanceerde,
inoperabele of metastatische solide kwaadaardige tumoren.
Secundaire doelstellingen:
* Deel A: De aanbevolen dosis en het aanbevolen schema van OMO-1 bepalen om in
Deel B van de studiemodule toe te passen.
* Deel A: De dosis/doseringen en schema('s) van OMO-1 bepalen waarmee de
dosisescalatie van OMO-1 kan starten, in combinatie met kankerbestrijdende
middelen in verdere studiemodules.


* Deel B: De keuze van tumorindicaties voor (een) gecontroleerde
proef/proeven in fase 2 te verfijnen.
Onderzoeksdoelstellingen:
* Het onderzoeken van de effecten van modulatie van de signalering van de
mesenchymal-epithelial transition (MET)/ organic cation transporter 2 (OCT
2)trajecten in surrogaat- en/of tumorweefsel, inclusief maar niet beperkt tot
de eiwitniveaus van de groeifactor voor hepatocyten (HGF), phosphorylated MET
(pMET), shedMET, total MET (tMET), phosphorylated extracellular regulated
kinase (pERK), phosphorylated GAB2 (pGAB2), immune fenotype, populatie van
tumorinfiltrerende lymfocyt (TIL).
* Het bepalen van effecten van de tweeledige modulatie van OCT-2 en MET,
inclusief, maar niet beperkt tot, het meten van de plasmaniveaus van
tryptofaan, kynurenine en serum creatinine.
* Het meten van biomarkers van tumorcelrespons, met inbegrip van, maar niet
beperkt tot markers van celdeling en apoptose.
Module 2
Primaire doelstellingen:
* Deel A en B: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van OMO-1,
indien gegeven in combinatie met een klein-molecuul EGFR-TKI aan patiënten die
MET-versterkte tumoren hebben, terwijl hun ziekte bij de huidige behandeling
met EGFR*TKI progressie vertoont.
* Deel B: Het beoordelen van het voorafgaande bewijs van effectieve activiteit
van OMO-1, indien gegeven in combinatie met een klein-molecuul EGFR-TKI aan
patiënten die MET-versterkte tumoren hebben, terwijl hun ziekte bij de huidige
behandeling met EGFR*TKI progressie vertoont.
Secundaire doelstellingen:
* Deel A: De aanbevolen dosis en het aanbevolen schema van OMO-1 bepalen om in
Deel B van de studiemodule toe te passen.
Onderzoeksdoelstellingen:
* Het onderzoeken van de effecten van modulatie van de signalering van het
MET-traject in surrogaat- en/of tumorweefsel, inclusief maar niet beperkt tot
HGF-eiwitniveaus, pMET, pERK, pGAB2, immuunfenotype en TIL-populatie.
* Het meten van biomarkers van tumorcelrespons, met inbegrip van, maar niet
beperkt tot markers van celdeling en apoptose.

Studieontwerp:
Dit is een first-in-patientmodulair, open-label, multicentrisch
patiëntenonderzoek van OMO-1, met orale toediening, afzonderlijk en in
combinatie met chemotherapie, bij patiënten met lokaal geavanceerde,
inoperabele of metastatische solide kwaadaardige tumoren.
De studie bestaat uit een aantal studiemodules * waarvan de eerste Module 1 is.
Module 2 volgt aansluitend op de start van Module 1.
Studiemodules bestaan uit een Deel A (bepaling van de dosis) en een optioneel
Deel B (uitbreiding van het cohort). De optie om Deel B te starten en verdere
modules toe te voegen, is de beslissing van SRC, op basis van nieuw verworven
preklinische gegevens over tumorbestrijding en informatie over veiligheid en
verdraagbaarheid uit de studie als geheel.
Het laagste doseringsschema en/of de volgorde van OMO-1 in elke module kan
later worden aangepast tussen patiëntcohorten als gevolg van nieuwe gegevens
over veiligheid, PK en PD. De maximale verdraagbare dosis (MTD) van OMO-1 kan
voor afzonderlijke modules verschillen door veranderingen in het
veiligheidsprofiel van elke combinatie.
Zodra een MBAD van OMO-1 voor een module in Deel A van die module werd
vastgesteld, kan de SRC beslissen om Deel B te starten. Het optionele Deel B
zal ongeveer 30 patiënten en maximaal 40 patiënten aan specifieke
patiëntengroepen omvatten om voorafgaande effectiviteit, of het effect van
voedsel of bepaalde geneesmiddelcombinaties op de farmacokinetiek van
geneesmiddelen te onderzoeken. Cohorten met enkelvoudige takken zouden een
redelijke schatting geven van de veiligheid en effectiviteit tegen een goed
gedefinieerde achtergrondkennis van het klasse-effect van cMET-remmers.
Voor alle modules kunnen deel A en B worden uitgebreid met aanvullende gepaarde
biopsie-subgroepen (opeenvolgende biopsie-cohorten) van tot 12 extra patiënten
met doses (van of boven MBAD) waarvan de verdraagbaarheid is bevestigd.
Deze patiënten krijgen verplichte achtereenvolgende biopsieën om de tumor te
beoordelen op relevante PD- biomarkers en om de verdraagbaarheid, veiligheid en
PK-activiteit bij deze doses verder te onderzoeken.
In alle combinatiemodules zal de dosis van elk onderzocht gecombineerd middel
niet hoger zijn dan hun huidige aanbevolen dosis. De startdosis van OMO-1 in de
combinatiemodules zal één dosis niveau lager zijn dan de aanbevolen Phase 2
dosis (RP2D) in Module 1 (monotherapie). Voor cohorten waarbij OMO-1 wordt
gedoseerd in combinatie met cytotoxische chemotherapie, zal de dosering van
OMO-1 worden gestaakt na voltooiing van de kuur met chemotherapie.
Module 1:
Module 1 bestaat uit Deel A waarin de veiligheid en verdraagbaarheid wordt
beoordeeld van OMO-1, toegediend als monotherapie bij patiënten met lokaal
geavanceerde, inoperabele of metastatische kwaadaardige tumoren, en biedt (een)
startdosis/-doses en schema('s) voor het starten met andere modules. In een
optioneel Deel B worden de eerste tekenen van effectieve activiteit bij
monotherapie van OMO-1 vastgesteld. Indien de patiënt in aanmerking komt (bijv.
een ziekte heeft die meetbaar is volgens RECIST 1.1), wordt deze in Deel A
meegewogen in de beoordeling van de klinische respons.
Dosisescalatie in Deel A begint bij een dosisniveau (Cohort 1) van BD 100 mg
bij de maaltijd; met gedurende de dag 4-5 uur tussen de doses OMO-1, behalve op
PK-bemonsteringsdagen wanneer er 4 uur tussen de doses OMO-1 moet liggen.
Patiënten worden gerecruteerd via een 3+3-ontwerp. Een normale behandelcyclus
bestaat uit 21 dagen (3 weken). De verdere indicatieve dosisniveaus van de
cohorten zijn 200 mg (Cohort 2), 400 mg (Cohort 3), 600 mg (het dosisniveau van
Cohort 4 is op aanbeveling van de SRC na beoordeling van gegevens gewijzigd in
250 mg BD) en 350 mg BD (Cohort 5); doses en schema's zijn onderworpen aan de
adviezen van SRC op basis van nieuwe gegevens over PK, verdraagbaarheid en PD.
Aanvullende PK monsters zullen worden verzameld in Deel A (inclusief de
parallelle, achtereenvolgende biopsie cohorten) op specifieke tijdspunten van
alle patienten die overnacht zijn opgenomen tijdens Cyclus 1 Dag 1 (C1D1). Met
de behandeling met OMO-1 wordt doorgegaan tot aan de beëindigingscriteria zijn
voldaan.
In eerste instantie worden patiënten gerecruteerd ongeacht de MET-status van
hun tumor. Zodra een MBAD van OMO-1 in Module 1 werd bereikt, doen zich de
volgende mogelijkehden voor:
* Patiënten worden verder gerecruteerd voor de cohorten met dosisescalatie van
Deel A, ongeacht de MET-status van hun tumor.
* Cohorten van patiënten met parallelle, achtereenvolgende biopsieën, waarvan
bevestigd werd dat ze tumoren hebben die MET-versterkt of gemuteerd zijn,
kunnen in Deel A worden gerecruteerd met doses waarvan werd bevestigd dat ze
worden verdragen. Achtereenvolgende tumorbiopsieën zullen worden opgelegd om de
effecten van het geneesmiddel op het doel in de tumor verder te onderzoeken en
om de verdraagbaarheid, veiligheid
* en PK-activiteit bij deze doses verder te bestuderen.
* Deel B kan parallel worden gestart bij doses waarvan werd bevestigd dat ze
worden verdragen.
* De volgende modules kunnen parallel worden gestart (na goedkeuring van de
aanzienlijke wijziging).

Module 1: Startdosis van tweemaal daags 100 mg bij de maaltijd; gedurende de dag 4-5 uur tussen de doses OMO-1, behalve op farmacokinetiek (PK) bemonsteringsdagen, wanneer er 4 uur tussen de doses OMO-1 moet liggen. Doses en schema's voor de volgende cohorten worden bepaald door de commissie voor veiligheidsbeoordeling (SRC). Module 2: > Dosisescalatie: OMO-1 gegeven in combinatie met een klein-molecuul EGFR>TKI (gefitinib/erlotinib, afatinib en osimertinib). OMO>1 toegediend in een dosis (zoals gedefinieerd door de SRC) op of boven het niveau van monotherapie minimaal biologisch actieve dosis (MBAD) (gedefinieerd op basis van Deel A van module 1). Doses en schema's voor de volgende cohorten worden bepaald door de commissie voor veiligheidsbeoordeling (SRC). Dosering en toediening van de EGFR-TKI's volgens de verpakkingsbijsluiter voor de betreffende EGFR>TKI of, in geval van afatinib, herkende dosisreductie.

Zoals met alle geneesmiddelen bestaat er een risico dat OMO-1 ongewenste
effecten (bijwerkingen)
kan veroorzaken.
In een recente klinische onderzoeksstudie met gezonde vrijwilligers werd OMO-1
in het algemeen
goed verdragen.
Laboratoriumonderzoeken
De laboratoriumtests kunnen vervelend of pijnlijk zijn, maar ze zijn nodig om de
gezondheidstoestand van de patiënt te controleren.
Biopsie
Bij een biopsie bestaat tijdens de procedure een risico op bloeding
(hemorragie). De artsonderzoeker
zal de hoeveelheid bloeding controleren. In zeldzame gevallen kan dit een
ernstige
bloeding zijn.
Risico van MRI (beeldvorming door magnetische resonantie)
MRI onderzoekt uw interne organen met een grote magneet, radiogolven en
computerapparatuur
om foto's of beelden van het menselijk lichaam te maken. Tijdens een MRI ligt
de patiënt stil op
zijn/haar rug in een grote machine. Dit kan angst inboezemen. Op bepaalde
momenten tijdens de
scan kunnen harde kloppende geluiden worden gehoord. De MRI-scan is geheel
pijnloos en de
patiënt wordt niet blootgesteld aan röntgenstraling.
Risico van CT-scan
Een CT-scan is een vaak gebruikte diagnostische procedure. De test stelt de
patiënt bloot aan een
kleine dosis straling. Alle straling is cumulatief in het leven. Het
stralingsrisico in deze studie is
beoordeeld als niet-significant, gezien de context van de huidige toestand.
Vermijden van zwangerschap
De patiënten moeten zwangerschap vermijden door gebruik te maken van zeer
doeltreffende
anticonceptiemethoden.
De veiligheid en het welzijn van de patiënten werd in overweging genomen en
blijft in de loop van
de studie van cruciaal belang. De veiligheid van de studiedeelnemers wordt
opgevolgd door
gekwalificeerd en goed opgeleid klinisch personeel, onder andere
verpleegkundigen, psychologen en
artsen-onderzoekers.