Met mini-darmpjes medicijnen zoeken voor patiënten met een zeldzame vorm van CF

Cystic Fibrose (CF) word veroorzaakt door mutaties in het *Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)* kanaal. Om de functie van dit
complexe chloride kanaal te herstellen, zijn normaal gezien twee a drie
medicijnen met verschillend werkingsmechanismen nodig. Zeven Biotech bedrijven
en twee farmaceutische bedrijven hebben een of meer CF-compounds in
ontwikkeling. Al deze bedrijven richten hun medicijn-ontwikkeling op patiënten
met CF die de F508del mutatie dragen, aanwezig in ongeveer 80% van de
CF-patiënten, of een zogenaamde gating mutatie hebben, aanwezig in ongeveer 5%
van de CF patiënten (gating mutaties resulteren in een verminderde opening van
het CFTR kanaal in de celwand wat een beperkte stroom van chloride ionen door
het CFTR kanaal geeft). Hoewel CF een mono-genetische ziekte is, dragen de 15%
overgebleven patiënten meer dan 1800 verschillende zeldzame en meestal
niet-gekarakteriseerde mutaties. Het is onbekend wie van deze patiënten zal
reageren op welke van de medicijnen die nu in ontwikkeling zijn. Onze hypothese
is dat we een aantal patiënten met een zeldzame mutatie kunnen identificeren
die klinisch baat hebben bij de medicijnen die momenteel in ontwikkeling zijn,
door het testen van deze medicijnen op individuele intestinale organoids
(mini-darmpjes).
Om deze hypothese te onderzoeken hebben we het HIT-CF project ontwikkeld. De
kern van het project bestaat uit een tweefasen benadering om patiënten te
vinden die vallen buiten de bestaande indicatie voor de medicijnen, maar toch
baat kunnen hebben bij een therapie met CFTR-modulatoren. De eerste fase is het
testen van nieuwe CFTR modulatoren (en combinaties van deze CFTR modulatoren)
op organoids van 500 Europese CF patiënten met een zeldzame mutatie, om zo
patiënten te vinden waarvan we voorspellen dat ze klinisch baat gaan hebben van
CFTR modulerende therapieën.
De tweede fase is het evalueren van het klinisch effect van deze CFTR
modulatoren in een van drie klinische studies in een zogenaamde *3-armed
platform trial*, waarin we het effect bestuderen van 3 verschillende (of een
combinatie van) CFTR modulatoren in de patiënten die in de eerste stap zijn
geïdentificeerd op basis van hun organoid response.
Deze studie, de Organoid studie, is de eerste stap in het HIT-CF project,
namelijk het testen van nieuwe CFTR modulatoren op organoids van 500 patiënten
met CF, en het identificeren van in vitro responders om te includeren in de
vervolg trials. De klinische vervolg trials zijn aparte protocollen en maken
dus geen deel uit van deze studie. Hoewel we wel de totale omvang van het
project in dit protocol beschrijven.

Identificeren van de voorspeld beste klinisch reagerende en niet klinisch
reagerende patiënten (gebaseerd op organoid-reactie) op een of meer,
studie-medicijnen. De 81 geïdentificeerde proefpersonen met de beste organoid
reactie en 27 proefpersonen met een lage organoid reactie komen in aanmerking
voor één van de klinische vervolgstudies waarin die medicijnen worden
onderzocht.

De Organoid Studie is een internationale multicenter interventie studie. Bij
iedere proefpersoon worden rectale biopten afgenomen om patiënt-specifieke
organoids van te groeien. De studie wordt uitgevoerd in 500 proefpersonen met
CF die onder behandeling zijn in CF-centra in Europa. Onderzoeksmedicatie zal
worden getest op elke organoid in een van de deelnemende academische
laboratoria (Utrecht, Leuven en Lissabon). Van de 50 best reagerende organoids
per academisch laboratorium zullen de medicatietesten worden herhaald in het
laboratorium van het HUB, en de uitkomst van deze in-vitro testen zullen worden
gerapporteerd. De studieduur per proefpersoon bestaat uit 1 studievisite (de
dag van de bioptafname), maar we verwachten dat de totale studieduur ongeveer 2
jaar zal zijn.

De enige interventie die plaatsvind is het nemen van rectale biopten. Het nemen
van biopten met behulp van forceps gedurende een endoscopie heeft een zeer laag
risico op complicaties. In een recent gepubliceerd artikel is de veiligheid van
deze procedure geëvalueerd. Er zijn geen grote complicaties gerapporteerd bij
het onderzoeken van 353 procedures. 1 patiënt klaagde over buikpijn na de
procedure, maar was na 4 uur weer klachtenvrij.
Het nemen van biopten met behulp van een rectumzuigbiopt heeft een zeer laag
risico op complicaties. Friedman et al. hebben recent een literatuurstudie
gedaan, waarin het risico op complicaties 0.63% is. Persisterende rectale
bloedingen was de meest voorkomende complicatie met een incidentie van 0.5%.
Het artikel zegt dat in jonge kinderen (<1 jaar) het risico relatief hoger is.
We voeren dit onderzoek uit bij volwassen* proefpersonen.
Het potentiele voordeel voor de proefpersoon kan deelname zijn aan de klinische
trial en mogelijke voortzetting van de behandeling met de studiemedicatie,
indien de studie succesvol is. De proefpersonen van deze studie zijn momenteel
niet betrokken bij de ontwikkeling van nieuwe medicatie, daarom kan dit een
unieke mogelijkheid zijn voor deze proefpersonen om toegang te krijgen tot CFTR
modulerende behandelingen.
*16 of 18 jaar afhankelijk van de geldende wet- en regelgeving per land