Primaire doelstelling:* * De primaire doelstelling is het aantonen van de werkzaamheid van avapritinib gebaseerd op progressievrije overleving (PFS) aan de hand van een centrale radiologische beoordeling volgens de gemodificeerde criteria voor…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is PFS, gebaseerd op een centrale radiologische
beoordeling op basis van de mRECIST, versie 1.1, bij patiënten met gevorderde
GIST. Progressievrije overleving is gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie
tot ziekteprogressie, of overlijden door om het even welke reden, afhankelijk
van wat het eerst voorvalt.
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secundaire eindpunten zijn:
* Objectieve responspercentage, gedefinieerd als het percentage van de
patiënten bij wie de beste respons CR of PR is, zoals beoordeeld door centraal
radiologisch onderzoek met behulp van mRECIST, versie 1.1.
* Algehele overleving gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie
tot overlijden door om het even welke oorzaak.
Achtergrond van het onderzoek
Ongeveer 90% van de patiënten met GIST heeft een tumor die afhankelijk is van
een mutatie in ofwel de V-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma virale oncogene
homoloog (KIT) (75%-80%) ofwel het sterk gerelateerde eiwit
bloedplaatjes-afgeleide groeifactorreceptor alfa (PDGFR*) (10%-15%). Op
moleculair niveau zijn de meest voorkomende locaties voor oncogene mutaties op
het tijdstip van de diagnose in het juxtamembrane domein (exon 11 [60%-70%]) en
het extracellulaire domein (exon 9 [5%-15%]) voor KIT en in de activeringslus
(exon 18) voor PDGFR* waar de meest voorkomende mutatie in de activeringslus
D842V is. Het huidige behandelingsparadigma voor gevorderde GIST omvat
opeenvolgend gebruik van tyrosinekinaseremmers (TKI's) gericht tegen KIT of
PDGFR*.
Avapritinib (voorheen BLU-285), een sterke en selectieve orale kinaseremmer,
werd ontwikkeld als behandeling voor imatinib-resistente GIST en richt zich
tegen mutanten van de activeringslus van KIT/PDGFR*. Avapritinib werkt sterk in
op mutanten van de KIT- en PDGFR*-activeringslus (exon 17/18), waaronder de
D842V-mutatie, met een biochemische halfmaximale remmende concentratie (IC50)
tegen alle activeringslusmutanten van minder dan 2 nM. Bovendien heeft
avapritinib een aanzienlijk sterke werking vertoond over een brede reeks van
ziekte-relevante KIT-mutanten die worden aangetroffen bij patiënten met GIST,
waaronder deze die optreden als secundaire mutanten na behandeling met imatinib
en deze die worden aangetroffen als primaire mutanten bij imatinib-naïeve GIST.
Geen enkele momenteel goedgekeurde TKI remt de activeringslusmutaties van KIT
en PDGFR* op een selectieve en krachtige manier. Bijgevolg vertegenwoordigen
GIST's verbonden aan een van deze mutaties een belangrijke medische nood,
vooral bij patiënten die niet reageren op imatinib en 1 andere TKI en niet
werden behandeld met regorafenib.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
* * De primaire doelstelling is het aantonen van de werkzaamheid van
avapritinib gebaseerd op progressievrije overleving (PFS) aan de hand van een
centrale radiologische beoordeling volgens de gemodificeerde criteria voor
responsevaluatie bij vaste tumoren (modified Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors (mRECIST), versie 1.1, van patiënten met gevorderde GIST die 2 of
3 eerdere TKI-behandelingen, waaronder imatinib, in vergelijking met patiënten
behandeld met regorafenib.
De belangrijkste secundaire doelstellingen zijn:
* Het evalueren van het objectieve responspercentage (objective response rate,
ORR) bepaald door centraal radiologisch onderzoek volgens mRECIST, versie 1.1
bij patiënten met gevorderde GIST behandeld met avapritinib, in vergelijking
met patiënten behandeld met regorafenib.
* Het evalueren van het algehele overlevingspercentage (overall survival, OS)
bij patiënten met gevorderde GIST behandeld met avapritinib, in vergelijking
met patiënten behandeld met regorafenib.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, gerandomiseerd, fase 3-onderzoek bij patiënten met
lokaal gevorderde niet-reseceerbare metastatische GIST (gevorderde GIST) van
avapritinib versus regorafenib bij patiënten die eerder werden behandeld met
imatinib en 1 of 2 andere TKI's.
Alle onderzoeksbezoeken zijn poliklinisch. Nadat ze schriftelijk geïnformeerde
toestemming hebben gegeven, worden de patiënten tijdens een screeningperiode
binnen 4 weken (28 dagen) vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag
1 van cyclus 1 (C1D1), geëvalueerd voor hun geschiktheid voor het onderzoek.
Tijdens de screeningperiode wordt de geschiktheid bevestigd; concomitante
aandoeningen bij de baseline worden geregistreerd en gestabiliseerd; en
symptomen bij de baseline worden beoordeeld. Hematologie, bloedchemie,
mutatiestatus, hersenbeelden (computertomografie [CT-scan]) of magnetische
resonantiebeeldvorming [MRI]), en tumorbeoordelingen bij de baseline (CT-scan
of MRI) worden uitgevoerd binnen 28 dagen vóór C1D1.
De patiënten worden, in een verhouding 1:1, random toegewezen aan 1 van de 2
behandelingsgroepen: Groep A (avapritinib) of groep B (regorafenib)
gestratificeerd volgens behandelingslijn (derde vs. vierde), geografische regio
(Azië vs. rest van de wereld), en mutatiestatus gemeten in ctDNA of een
tumormonster (PDGFR* D842V-mutatie aanwezig vs. afwezig). Patiënten die zijn
gerandomiseerd naar groep A ontvangen avapritinib 300 mg (PO) eenmaal daags
(QD). Patiënten die ziekteprogressie ervaren tijdens behandeling met
avapritinib, krijgen op basis van centrale beoordeling de gelegenheid om de
behandeling met avapritinib voort te zetten als er geen klinisch bewijs van
ziekteprogressie is (waaronder verslechtering van laboratoriumwaarden); als de
patiënt heeft geen last van snelle progressie van de ziekte of als het gaat om
een progressieve tumor die dringende alternatieve medische interventie vereist
op kritieke anatomische plaatsen (bijv. compressie van het ruggenmerg); en als
er geen afname is in Eastern Cooperative Oncology Group performancestatus (ECOG
PS). Patiënten die gerandomiseerd zijn naar groep A moeten toestemming geven om
de behandeling met avapritinib voort te zetten na ziekteprogressie.
Patiënten gerandomiseerd naar groep B krijgen regorafenib 160 mg PO QD
gedurende 3 weken van elke 4 weken durende cyclus (28 dagen) (d.w.z. 3 weken
wel/1 week niet). Patiënten die ziekteprogressie ervaren met regorafenib (groep
B), zoals bevestigd door centraal radiologisch onderzoek, kunnen de gelegenheid
worden geboden om over te stappen naar de behandelingsgroep met avapritinib
(groep A) na beoordeling van hun ziekteprogressie en een uitwasperiode van 7
tot 28 dagen na hun laatste dosis van regorafenib.
Ten minste 60% van de ingeschreven patiënten moet het onderzoeksgeneesmiddel
krijgen als hun derde behandelingslijn voor GIST, d.w.z. niet meer dan 40% van
de patiënten krijgt het onderzoeksgeneesmiddel als hun vierde behandelingslijn
voor GIST.
Verder krijgen de patiënten de beste ondersteunende zorg, met uitsluiting van
elke bijkomende kankerbehandeling zoals systemische anti-neoplastische
behandeling (inclusief kinaseremmers en chemotherapie), radiotherapie of
chirurgie.
Alle patiënten komen naar het onderzoekscentrum op C1D1 voor de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel, het meten van de vitale functies,
veiligheidsmonitoring, beoordeling van de kwaliteit van leven (QoL),
PRO-beoordelingen, een elektrocardiogram (ECG), en registratie van bijwerkingen
(adverse events, AE). Op dag 1 van cyclus 2 (C2D1) en dag 1 van cyclus 3 (C3D1)
komen de patiënten naar de onderzoekscentra voor een lichamelijk onderzoek,
laboratoriumtests, beoordelingen van de QoL, PRO-beoordelingen, en voor het
registreren van bijwerkingen (AE)/concomitante medicatie. Voor alle
daaropvolgende cycli leggen alle patiënten om de andere cyclus hun bezoeken af
in de onderzoekscentra op dag 1 van de onpare cycli (d.w.z. C5D1, C7D1 enz.)
voor veiligheidsmonitoring waaronder ECG, hematologie, bloedchemie,
beoordelingen van QoL, PRO-beoordelingen, en voor het registreren van
bijwerkingen (AE). De patiënten moeten, op welk moment dan ook tussen de
behandelingscycli, naar het onderzoekscentrum komen of met het
onderzoekscentrum contact opnemen om bijwerkingen (AE) te melden, te laten
evalueren en medisch te laten behandelen.
Tumorbeoordelingen vinden plaats bij de baseline en daarna om de 8 weken (± 1
week), ongeacht de geplande behandelingscycli, d.w.z. indien de
onderzoeksbehandeling wordt onderbroken of stopgezet om welke reden ook, moet
de tumorbeeldvorming doorgaan volgens een 8-wekelijks schema, tot
tumorprogressie bevestigd wordt met een centrale radiologische controle. De
voorkeursmodaliteit voor beeldvorming is computertomografie met intraveneuze
contraststof, behalve indien een ziektelocatie beter geëvalueerd kan worden met
MRI.
Alle patiënten wonen een bezoek voor einde-van-behandeling bij
(End-of-Treatment, EOT) binnen 14 (±7) dagen na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel. Er vindt een follow-upbezoek voor het ophelderen van
eventuele actuele bijwerkingen (AE) plaats op dag 30 (±7 dagen) na de laatste
dosis onderzoeksgeneesmiddel, of op het moment dat de patiënt een andere
anti-neoplastische behandeling start. Patiënten die de onderzoeksbehandeling
stopzetten vóór ziekteprogressie, ondergaan tumorbeoordelingen om de 8 weken
tot ziekteprogressie, overlijden, of intrekking van de toestemming van de
patiënt. Nadat ziekteprogressie gedocumenteerd is aan de hand van een centraal
radiologisch onderzoek, worden de patiënten gevolgd voor verdere
anti-neoplastische behandeling en overleving, ongeveer om de 2 maanden tot
overlijden, intrekking van toestemming, of afsluiting van het onderzoek door de
sponsor.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënten worden, in een verhouding 1:1, random toegewezen aan 1 van 2 behandelingsgroepen: Groep A (avapritinib) of groep B (regorafenib) gestratificeerd volgens behandelingslijn (derde vs. vierde), geografische regio (Azië vs. rest van de wereld), en mutatiestatus gemeten in ctDNA of een tumormonster (PDGFR> D842V-mutatie aanwezig vs. afwezig). Groep A: avapritinib 300 mg PO) eenmaal daags (QD), dosisescalatie tot 400 mg PO QD is toegestaan. Groep B: regorafenib 160 mg PO QD gedurende 3 weken van elke 4 weken durende cyclus (28 dagen) (d.w.z. 3 weken wel/1 week niet). Naar verwachting zullen de patiënten ten minste 1 cyclus avapritinib krijgen indien ze gerandomiseerd worden naar groep A en regorafenib indien ze gerandomiseerd worden naar groep B; er is geen maximale behandelingsduur ingesteld. Na C1, kunnen de patiënten doorgaan met het onderzoeksgeneesmiddel tot uitsluiting wegens toxiciteit, gebrek aan therapietrouw, zwangerschap, intrekking van toestemming, beslissing van de arts, progressieve ziekte (progressive disease, PD), overlijden, of afsluiting van het onderzoek door de sponsor.
Inschatting van belasting en risico
Geen momenteel goedgekeurde TKI remt effectief exon 17 mutant KIT of D842V
mutant PDGFRa. Bijgevolg vertegenwoordigen GIST's verbonden aan een van deze
mutaties een onvervulde medische behoefte. Tegelijkertijd is de D816V-mutatie
in KIT, die zich in exon 17 bevindt, een belangrijke driver in SM. Preklinische
gegevens suggereren dat avapritinib (voorheen BLU-285), een selectieve en
krachtige remmer van exon 17 mutant KIT en D842 mutant PDGFRa, mogelijk actief
is in deze klinische settings.
Een voorlopige beoordeling van werkzaamheidsgegevens in de GIST-studie lijkt
positief voor zowel PDGFRa D842-gestuurde GIST en behandelingsbestendige
KIT-gestuurde GIST.
Na beoordeling van de tot nu toe verkregen cumulatieve veiligheidsinformatie in
de lopende klinische onderzoeken blijft de baten/risicoverhouding van
avapritinib gunstig voor de voortzetting van het ontwikkelingsprogramma.
Publiek
Sidney Street 45
Cambridge MA 02139
US
Wetenschappelijk
Sidney Street 45
Cambridge MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten *18 jaar oud.
2. Patiënten met een histologisch bevestigde gemetastaseerde of
niet-reseceerbare GIST. Niet-resecteerbare GIST moet als niet-resecteerbaar
worden bevestigd door een bevoegde chirurg.
3. Patiënten die imatinib en 1 of 2 andere TKI's kregen voor de behandeling van
GITS, waaronder TKI's die voor adjuvante therapie werden gebruikt. Elke
verschillende TKI wordt eenmaal geteld, ongeacht hoe vaak deze werd gebruikt,
en als twee verschillende TKI's in combinatie worden gebruikt, worden beide
TKI's geteld. Patiënten moeten ziekteprogressie hebben voorafgaand aan de
registratie. Voorafgaand gebruik van andere systemische en lokale therapieën is
niet beperkt.
4. Patiënten met een ECOG PS) van 0 tot 1.
5. Patiënten, of hun wettelijke voogd indien toegestaan door de lokale
regelgevende instanties, die geïnformeerde toestemming geven voor deelname aan
het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten die eerder behandeld zijn met avapritinib of regorafenib.
2. Patiënten die meer dan 3 verschillende TKIs hebben gekregen voor de
behandeling van GIST waaronder TKI's die voor adjuvante therapie werden
gebruikt. Elke verschillende TKI wordt eenmaal geteld, ongeacht hoe vaak deze
werd gebruikt, en als twee verschillende TKI's in combinatie worden gebruikt,
worden beide TKI's geteld.
3. Patiënten waarvan bekend is dat ze beide KIT en PDGRF* type zijn.
4. Patiënten die binnen een week vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel
systemische antikankertherapie hebben ontvangen. Eerdere radiotherapie
(waaronder stereotactische radiotherapie)van belangrijke organen binnen 2 weken
na de eerste dosis onderzoeksmiddel of focale radiotherapie, (waaronder
stereotactische radiotherapie), zoals van botten, ledematen of andere gebieden
zonder belangrijke organen, binnen 3 dagen.
5. Patiënten met een klinisch significante, ongecontroleerde, cardiovasculaire
aandoening, waaronder congestief hartfalen, klasse II, III of IV volgens de New
York Heart Association-classificatie, myocardinfarct of onstabiele angina in de
voorgaande 6 maanden, of ongecontroleerde
hypertensie.
6. Patiënten met arteriële trombotische of embolische voorvallen zoals
cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voor de eerste dosis
onderzoeksmiddel of veneuze trombotische voorvallen zoals longembolie binnen
de 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel of diepe veneuze trombose
binnen 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel. Patiënten met veneuze
trombotische voorvallen zoals longembolie of diepe veneuze trombose * 14 dagen
vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel worden niet uitgesloten, mits zij een
stabiele dosis anticoagulatie hebben of het geplande stollingsregime hebben
voltooid.
7. Patiënten bij wie bloedingen of bloedingen NCI CTCAE-versie 5.0 graad 3 of
hoger zijn opgetreden binnen 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel .
8. Patiënten met een bekend risico op intracraniale bloedingen, zoals een
hersenaneurisma dat niet is verwijderd of hersteld of een voorgeschiedenis van
intracraniële bloedingen binnen een jaar voorafgaand aan randomisatie.
9. Patiënten met een symptomatische niet-genezende wond, zweer,
gastro-intestinale perforatie of botbreuk.
10. Patiënten met een slechte orgaanfunctie zoals gedefinieerd door een of meer
laboratoriumparameters, zoals beschreven in het protocol:
11. Patiënten die binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksmiddel
neutrofiele groeifactorondersteuning hebben ontvangen.
12. Patiënten die behandeling nodig hebben met een medicijn dat een sterke
remmer of sterke of gemiddelde CYP3A4-inductor is.
13. Patiënten die een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan binnen 14
dagen na de eerste dosis onderzoeksmiddel . De patiënt heeft significant
traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel .
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die
binnen 3 jaar vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel is gediagnosticeerd of een
behandeling vereiste. De volgende eerdere maligniteiten zijn niet uitgesloten:
volledig verwijderde basaalcel en plaveiselcel huidkanker, curatief behandelde
lokale prostaat kanker, en volledig verwijderde carcinoom in situ op elke plek.
Patienten met eerder of huidige maligniteit wiens voorgeschiedenis of
behandeling niet van invloed zal zijn op de veiligheid en beoordeling van
werkzaamheid van het onderzoeksmiddel mag worden geincludeerd na goedkeuring
door de medical monitor.
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van een epileptische aandoening die
medicatie tegen de aanvallen nodig hebben.
16. Patiënten met uitzaaiingen naar de hersenen.
17. Patiënten die niet bereid zijn of niet in staat zijn om te voldoen aan de
geplande bezoeken, een plan voor het innemen van de medicatie,
laboratoriumtests of andere studieprocedures en studiebeperkingen.
18. Patiënten met een QT-interval gecorrigeerd met behulp van de formule van
Fridericia (QTcF) van> 450 msec
19. Vrouwen die niet bereid zijn, tenzij ze postmenopauzaal of chirurgisch
steriel zijn, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of uiterst
effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis
onderzoeksmiddel en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. Mannen die niet bereid zijn, tenzij ze chirurgisch
steriel zijn, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of zeer effectieve
anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis
onderzoeksmiddel en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het
studiegeneesmiddel.
20. Vrouwen die zwanger zijn, zoals gedocumenteerd door een serum beta-humaan
choriongonadotrofine (*hCG) zwangerschapstest consistent met zwangerschap,
verkregen binnen 7 dagen vóór de de eerste dosis onderzoeksmiddel.
21. Vrouwen die borstvoeding geven.
22. Patiënten met een eerdere of een huidige klinisch significante ziekte,
medische toestand, chirurgische geschiedenis, fysieke bevinding of
laboratoriumafwijking die, naar mening van de onderzoeker, de patiënt een
onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteiten kan geven, of veranderende
veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden; de absorptie, distributie,
metabolisme of uitscheiding van het studiemedicijn veranderen; of de
beoordeling van studieresultaten negatief beïnvloeden.
23. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor avapritinib, regorafenib of
de hulpstoffen in beide studiemedicatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-003497-14-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03465722 |
| CCMO | NL65030.091.18 |