De OLYMPOS studie: onderzoek naar bestraling van beperkte uitzaaiingen

Populatie: patiënten met lymfeklier oligometastasen
Met technologische verbeteringen in de radiologie en de nucleaire geneeskunde,
kunnen metastasen in een eerder stadium gediagnosticeerd worden. De verbeterde
diagnostische tools hebben gezorgd voor een toename van de interesse in het
paradigma van de oligometastasen: dat er een klinisch stadium bestaat tussen
gelokaliseerde en wijd-verspreide gemetastaseerde ziekte. Als patiënten met
(zeer) beperkte metastatische ziekte gediagnosticeerd worden, is het
onduidelijk welke behandeling geindiceerd is. De huidige trend is om patienten
met oligometastasen zoveel mogelijk lokaal te behandelen, met als doel lokale
controle en het uitstellen van potentieel toxische systemische therapie, zoals
chemotherapie of androgeen deprivatie therapie (ADT). Door systemische therapie
uit te stellen zou lokale behandeling kunnen bijdragen aan het optimaal houden
van de kwaliteit van leven. Zonder behandeling zullen lymfeklier metastasen
doorgroeien en uiteindelijk klachten kunnen veroorzaken, zoals pijn,
lymf-oedeem, dyspnoe, schorre stem, plexopathie, ureter obstructie en
galwegobstructie.

Lokale behandeling van lymfeklier oligometastasen
Chirurgie is lange tijd de behandeling van eerste keus geweest voor
oligometastasen in lever, long en bijnier. Nieuwe, minimaal invasieve
interventies zoals stereotactische bestraling (SBRT) vormen nu een alternatieve
behandelingsoptie voor patiënten met lever en long oligometastasen, en worden
vooral ingezet bij patiënten die niet in staat zijn een operatie te ondergaan.
Meer recentelijk is SBRT ook geintroduceerd voor patienten met lymfeklier
oligometastasen. Vooral voor kleine doelgebieden zoals lymfeklier
oligometastasen is het minimaal-invasieve karakter van SBRT een belangrijk
voordeel, vergeleken met chirurgische resectie.

Eerder onderzoek uit de literatuur
De meeste studies hebben SBRT beschreven voor lymfeklier oligometastasen na
behandeling met curatieve intentie voor prostaatcarcinoom. Dit is een patient
populatie met de beste diagnostische tools beschikbaar voor het vroeg stellen
van de diagnose van oligometastasen. Met prostaat specifiek antigen (PSA) als
sensitieve biomarker voor biochemisch recidief, en met prostate specific
membrane antigen positron emission tomography (PSMA-PET) als sensitieve
nucleaire beeldvormingsmodaliteit, is het nu mogelijk om (zeer) kleine
pathologische lymfeklieren te identificeren.

Met lokale behandeling van deze lymfeklier oligometastasen is het doel om
lokale controle te bereiken, om ADT uit te stellen en daarmee de kwaliteit van
leven zo goed mogelijk te houden. Het is aangetoond dat voor patiënten met
lymfeklier oligometastasen met prostaatcarcinoom als primaire tumor, met SBRT
in veel gevallen lokale controle bereikt kan worden (84% - 100%), met
progressie vrije overleving op 24 maanden tussen de 30% - 44%. De mediane tijd
tot start van ADT was 17-24 maanden na SBRT. In de studie van Bouman-Wammes is
gevonden dat de tijd tot castratie-resistentie verlengd is voor patienten die
behandeld waren met SBRT vergeleken met een controlegroep die gestart waren met
ADT na een mediane periode van 4 maanden (tijd tot progressie onder ADT
gemiddeld 66,6, 95% B.I. 53,5 - 79,8, v.s. 36,4, 95% B.I. 26,0 - 46,8 maanden,
p = 0,020).

SBRT voor lymfeklier oligometastasen van andere primaire tumoren dan
prostaatcarcinoom is ook onderzocht. De patiëntengroepen in deze retrospectieve
onderzoeken zijn erg heterogeen, maar de potentie om veilig lokale controle te
bereiken middels SBRT is ook hier aangetoond. Voor de meeste patiënten is SBRT
een niet-invasief alternatief voor chirurgie, wederom met het doel om
potentieel toxische systemische therapieën zoals palliatieve chemotherapie uit
te stellen.

Drie gerandomiseerde trials zijn recentelijk opgezet om de waarde van SBRT voor
de behandeling van oligometastasen te onderzoeken: de SABR-COMET, STOMP en de
ORIOLE trials. Alle drie de onderzoeken includeren zowel lymfeklier als bot
oligometastasen; de STOMP en de ORIOLE trials focussen uitsluitend op patiënten
met prostaatcarcinoom als primaire tumor.

Zoals beschreven, is het onderzoek naar SBRT voor lymfeklier oligometastasen
aan het opbouwen. Echter, de eerder gepubliceerde studies zijn gebaseerd op
kleine groepen patiënten, zeker gezien de heterogene patiëntpopulatie en de
heterogeniteit in behandelingsstrategieen, zoals SBRT fractioneringsschema's en
het al dan niet toedienen van adjuvante systemische therapie na de SBRT.

Doel van dit onderzoek:
De belangrijkste klinische uitdaging is om patiënten te selecteren die klinisch
voordeel hebben van agressieve lokale behandeling met SBRT voor
oligometastasen: voor welke patiënten kan systemische therapie worden
uitgesteld? Patiënten bij wie volgende metastasen worden gevonden in minder dan
6 maanden na de radiotherapie behandeling, hadden in retrospectie de
radiotherapie niet hoeven ondergaan: het bereiken van lokale controle heeft
weinig klinische relevantie in de palliatieve setting die volgt. Patiënten die
al klachten hebben van de metastasen, zoals pijn of neurologische symptomen,
zouden misschien beter behandeld kunnen worden met een korte-termijn
palliatieve insteek met bijpassende radiotherapie behandelingsschema's.

Door het hanteren van het cohort multiple Randomized Clinical Trial (cmRCT)
design willen we toekomstige interventiestudies faciliteren binnen de OLYMPOS
cohort studie. Zulke interventiestudies kunnen waarschijnlijk meer kennis
opleveren over andere uitdagingen binnen SBRT voor lymfeklier oligometastasen.
Een van deze lacunes in de huidige kennis is het optimale radiotherapie
behandelingsschema voor SBRT. Op dit moment behandelen wij op de afdeling
Radiotherapie van het UMC Utrecht patiënten met lymfeklier oligometastasen 5
fracties van 7 gray (Gy), maar er zijn veel verschillende behandelingsschema's
gerapporteerd in de literatuur. De toediening van de bestralingsdosis op het
doelvolume is erg precies in SBRT, maar de dosis die ontvangen wordt door
omliggende gezonde organen kan belangrijke verschillen laten zien tussen
verschillende behandelsessies. Dit limiteert ons op dit moment in keuzes van
het bestralingsschema; het is geopperd in de literatuur dat een hogere
'biological effective dose' (BED) nodig zou zijn om een optimale lange termijn
lokale controle te bereiken. Met betere kennis van de bestralingsdosis die
gezonde omliggende organen zullen krijgen, en verbeterde sparing van deze
'organs at risk' (OAR), kan het mogelijk zijn om veilig de bestralingsdosis per
fractie te verhogen (dosis escalatie). Ook zou het mogelijk kunnen zijn om het
aantal behandelingssessies te verminderen (hypofractionatie).
Het onderzoeken van dosis escalatie en hypofractionatie voor lymfeklier SBRT
zijn doelen voor toekomstige studies die we willen faciliteren in het OLYMPOS
cohort. Het cmRCT design biedt hiervoor een efficiente studieopzet om meerdere
verschillende interventies (of bestralingsschema's) simultaan te kunnen
onderzoeken.


Doelen
Het prospectieve OLYMPOS cohort zal de volgende doelen dienen:

1. Gedetailleerde informatie verkrijgen over behandelingsrespons, toxiciteit,
complicaties, het uitstellen van systemische therapie, kwaliteit van leven en
overleving.
2. Faciliteren van meerdere nieuwe interventiestudies die efficient (en
mogelijk gedeeltelijk simultaan) verricht kunnen worden binnen het cohort
multiple Randomized Controlled Trial (cmRCT) design.

Het OLYMPOS cohort is een prospectieve studie, waarin systematisch medische
gegevens worden verzameld van patiënten met weke delen oligometastasen. Het
cohort is tevens opgezet om op een efficiënte en systematische wijze meerdere,
mogelijk simultane, (radiotherapie) interventiestudies te faciliteren middels
het cohort multiple Randomized Controlled Trial (cmRCT) design. Patiënten
worden prospectief gevolgd en er wordt informatie verzameld over overleving,
kwaliteit van leven (inclusief vermoeidheid), toxiciteit en uitstel van
systemische therapie, in relatie tot de radiotherapie behandeling.

Inclusie
Alle patiënten die naar de afdeling Radiotherapie van het UMC Utrecht verwezen
worden voor weke delen metastasen komen in aanmerking om deel te nemen aan het
OLYMPOS cohort. Patiënten zullen waar mogelijk geincludeerd worden voor de
start van de radiotherapie behandeling, maar dit mag ook tijdens of na afloop
van de behandeling zijn. Als patiënten tijdens of na afloop van de behandeling
geincludeerd worden, kan dit effect hebben op de mogelijkheid om deel te nemen
(actief of als controle) aan toekomstige interventiestudies binnen het OLYMPOS
cohort.

Informed consent
Patiënten kunnen toestemming geven om deel te nemen aan vier losse onderdelen
van de studie:

1. Gebruik van routinematig verzamelde medische gegevens voor
onderzoeksdoeleinden (waaronder follow up gegevens uit andere ziekenhuizen), en
bereid om deel te nemen aan een korte vragenlijst over recente
ziekenhuisbezoeken (twee keer per jaar), waarmee (serious) adverse events
((S)AEs) geregistreerd kunnen worden.
2. Prospectieve registratie van 'patient reported outcome measures' (kwaliteit
van leven vragenlijsten).
3. Toestemming om benaderd te kunnen worden voor toekomstige
(interventie)studies.
4. Toestemming voor het delen van gegevens met commerciële bedrijven

Enkel toestemming voor het eerste studieonderdeel (Gebruik van routinematig
verzamelde medische gegevens voor onderzoeksdoeleinden, incl. SAE vragenlijst)
is verplicht voor deelname aan het OLYMPOS cohort. Patiënten kunnen alleen
benaderd worden voor deelname aan / kunnen alleen als controle dienen voor
toekomstige interventiestudies als ze ook deelnemen aan studieonderdeel 2, de
kwaliteit van leven vragenlijsten.

Naast de bovenbeschreven studieonderdelen van OLYMPOS, worden patiënten ook
gevraagd om deel te nemen aan de MOMENTUM studie.
Zij hoeven hiervoor niet nog een apart toestemmingsformulier te ondertekenen,
ze kunnen geincludeerd worden op basis van de gecombineerde
informatiebrief/toestemmingsformulier.
Zij kunnen alleen meedoen/geincludeerd worden in de MOMENTUM studie als ze
daadwerkelijk behandeld zullen worden op de MR-linac, anders blijven ze gewoon
meedoen met alleen OLYMPOS.

Risico's en belasting gerelateerd aan deelname
Patiënten worden niet blootgesteld aan enige interventie of alternatieve
behandeling als onderdeel van de OLYMPOS cohort studie. Er worden gegevens
verzameld die beschikbaar zijn uit de reguliere klinische zorg, aangevuld met
kwaliteit van leven vragenlijsten specifiek voor de studie. Er zijn geen
(aanvullende) risico's bekend van deelname aan deze cohort studie. Mogelijke
risico's die verband houden met toekomstige interventiestudies binnen het
OLYMPOS cohort zullen apart beschreven worden in de aanvraag procedures voor
iedere interventiestudie.
De belasting voor de patiënten is de tijd die het kost om de kwaliteit van
leven vragenlijsten in te vullen, ~10 minuten op ieder tijdspunt, in totaal dus
~120 minuten. Het toezenden van de vragenlijsten stopt als patiënten een
volgende oncologische behandeling ondergaan, dit beperkt de belasting voor
patiënten.

Voordeel en risico beoordeling, groepsafhankelijkheid
Patienten zullen geen direct voordeel ondervinden van deelname aan de OLYMPOS
cohort studie. Door deel te nemen dragen patienten bij aan de (klinische en
wetenschappelijke) kennis omtrent deze behandeling, en de factoren die mogelijk
gerelateerd zijn met klinische uitkomsten, waaronder lokale controle, kwaliteit
van leven en overleving. Dit leidt in de toekomst hopelijk tot een meer
gepersonaliseerde oncologische behandeling voor toekomstige patienten. Risico's
die geassocieerd zijn met deelname aan de OLYMPOS cohort studie zijn
verwaarloosbaar aangezien het observationeel is.