7. Fase 1bHoofddoel:1. Vaststellen van de initiële veiligheid en vaststellen van een aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van vofatamab in combinatie met pembrolizumabFase 2Primaire doelen:1. De veiligheid en verdraagbaarheid van vofatamab plus…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nier- en urinewegneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Eindpunt Fase 1b:
* DLT's binnen de observatieperiode van 35 dagen.
Eindpunten Fase 2:
Primaire eindpunten:
* Bepaal de relatie tussen het niveau van FGFR3-receptor-expressie en de
expressie van markers
van FGFR3-route-inhibitie zoals gemeten door genexpressieprofilering (met
behulp van een techniek zoals het geheel
transcriptoom RNAseq) of immunohistochemie op biopsieën die vóór en na
vofatamab zijn genomen.
* Veiligheid en tolerantie beoordeeld aan de hand van samenvattingenmetingen
van AE's, lichamelijk onderzoekbevindingen,
laboratoriumtestresultaten en vitale tekenen in de tijd.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
* Eindpunten voor werkzaamheid:
o * ORR gedefinieerd als het percentage proefpersonen met een meetbare ziekte
bij aanvang van de studie en wie de beste bereikte
reactie van een volledige respons (CR) of een gedeeltelijke respons (PR) (zoals
beoordeeld door de onderzoeker met behulp van de criteria van RECIST v1.1)
o PFS gedefinieerd als de tijd vanaf een eerste onderzoeks behandelingsdosis
tot het eerste voorkomen van ziekteprogressie (per RECIST v1.1) of overlijden
ongeacht de oorzaak, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
o OS gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste toediening van het
studiegeneesmiddel tot de dood ongeacht de oorzaak.
Patiënt Gerapporteerde resultaten
* Evalueer de verandering in de tijd in de door de betrokkene gemeten kwaliteit
van leven, gemeten door de Europeaan
Organisatie voor onderzoek en behandeling Quality of Life Questionaire (EORTC
QLQ-C30)
Verkennende eindpunten
* De PK van vofatamab zoals geëvalueerd met behulp van een enzymgekoppelde
immunosorbenttest (ELISA).
* De immunogeniciteit van vofatamab zoals gemeten door
anti-vofatmab-antilichaamtiters op verschillende tijdstippen gedurende de
gehele periode
de studie.
Eindpunten van Biomarker:
o Verandering in expressie van markers geassocieerd met tumorsubtype,
immuuncelinfiltraat, en ontstekingsreactie, zoals geïdentificeerd door
genexpressieprofilering (met behulp van een techniek zoals geheel transcriptoom
RNAseq), immunohistochemie, ELISA, flowcytometrie en / of sequencing van
T-cellen receptoren (TCR's).
o Karakterisering van cytokineniveaus en circulerende immuuncellen met behulp
van een ELISA, flowcytometrie, of andere geschikte technieken.
* Genetische karakterisering van FGFR3, andere kanker-gerelateerde genen, TCR's
en mutationele last door een techniek zoals next generation sequencing (NGS);
en immunohistochemie en / of RNA analyses voor FGFR3, kanker-gerelateerde
genen, PD-L1 en markers van immuuncelleninfiltratie uitgevoerd op
archiefmonsters, met onderzoek geassocieerde biopsieën en bloedmonsters.
Achtergrond van het onderzoek
Tot nu toe zijn er verschillende door de FDA goedgekeurde tweedelijns
therapieën voor de behandeling van blaaskanker beschikbaar, waaronder
immuuncontrolepersonen zoals atezolizumab, avelumab, durvalumab, nivolumab en
pembrolizumab. Hoewel immuuncontrolepersonen (CPI's) zeer effectief zijn in een
kleine subgroep van patiënten, heeft de meerderheid van de patiënten een ziekte
die vordert tijdens het ontvangen van CPI-therapie. Een aanzienlijke onvervulde
medische behoefte bestaat voor patiënten met recidiverend of ongevoelig
urotheelcelcarcinoom (UCC) die de eerste of tweede lijns therapie hebben
gefaald.
De remming van de geprogrammeerde celdoodproteïne (PD-1) -route door CPI's
berust op een immuunreactie van de gastheer tegen tumorcellen op werkzaamheid.
Als gevolg suggereren opkomende klinische en niet-klinische gegevens dat
tumoren met een niet-ontstoken fenotype minder waarschijnlijk reageren op
immuun-CPI-therapie. Onderzoek heeft aangetoond dat mutaties in
fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3) en FGFR3-expressie geassocieerd zijn
met het fenotype van niet-ontstoken blaaskanker (Sweis 2015). Verder is gemeld
dat luminale type I blaaskankers, die de hoogste expressie van FGFR3 hebben
vergeleken met subtypen van blaaskanker, de slechtste respons hebben op
CPI-behandeling (Rosenberg 2016).
Vofatamab is een nieuw, volledig humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek
is voor FGFR3 en dat wordt ontwikkeld om op FGFR3-positieve tumoren te richten.
Niet-klinische studies hebben ook aangetoond dat Vofatamab FGFR3-gemedieerde
celproliferatie onderdrukt en sterke antitumoractiviteit uitoefent in
muisxenotransplantatiemodellen van blaaskanker. Klinische gegevens tonen aan
dat de meerderheid van de patiënten met UCC FGFR3 tot expressie brengt op het
oppervlak van de tumorcel (Cancer Genome Atlas Research Network 2014; Carneiro
2015).
Deze studie evalueert de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van het
combineren van Vofatamab met pembrolizumab. Het is ontworpen om te beoordelen
of blokkade van de FGFR3-route met een zeer selectief monoklonaal antilichaam,
Vofatamab, de werkzaamheid van pembrolizumab verbetert en of de respons op de
combinatie wordt versterkt in een bepaalde subklasse van de ziekte. Daarnaast
zal het de impact van de combinatie op de micro-omgeving van de tumorcel
onderzoeken.
Doel van het onderzoek
7. Fase 1b
Hoofddoel:
1. Vaststellen van de initiële veiligheid en vaststellen van een aanbevolen
fase 2-dosis (RP2D) van vofatamab in combinatie met pembrolizumab
Fase 2
Primaire doelen:
1. De veiligheid en verdraagbaarheid van vofatamab plus pembrolizumab evalueren
bij patiënten met UCC
2. Om de werkzaamheid van vofatamab in combinatie met pembrolizumab te
evalueren bij de behandeling van personen met UCC zoals gemeten met objectieve
responsratio (ORR) volgens Respons Evaluatie Criteria in Solid Tumors versie
1.1 (RECIST 1.1)
Secundaire doelstellingen:
3. Om de verandering in expressie van markers geassocieerd met tumorsubtype,
immuuncelinfiltraat en immuunrespons te evalueren wanneer vofatamab alleen
wordt toegediend tijdens de 14-daagse inloopperiode
4. Om de werkzaamheid van vofatamab in combinatie met pembrolizumab te
evalueren bij de behandeling van patiënten met UCC zoals gemeten op basis van
de duur van de objectieve respons (DOR), progressievrije overleving (PFS) en
ziektebestrijdingssnelheid (DCR) en totale overleving (OS) door RECIST 1.1
5. Om de impact van FGFR3 status bij inschrijving [wildtype (WT), mutatie en /
of fusie (MF)] op de veiligheid en werkzaamheid na één cyclus van vofatamab
alleen, gevolgd door vofatamab in combinatie met pembrolizumab in vakken met
geavanceerde UCC
6. Evaluatie van de verandering in de door de patiënt gerapporteerde uitkomst
(PRO) -kwaliteit van levensmetingen in de loop van de tijd door de Europese
organisatie voor onderzoek en de behandeling van de kwaliteit van de
levensvragenlijst (EORTC QLQ-C30)
Verkennende doelstellingen
7. De farmacokinetiek (PK) van vofatamab evalueren bij personen met UCC
8. Om de immunogeniciteit van vofatamab te bepalen bij personen met UCC
9. Bepalen of andere moleculaire markers de respons op de behandeling
voorspellen
Onderzoeksopzet
Studieontwerp en methodologie:
Dit is een fase 1b / 2 multi-center, open-label onderzoek om de veiligheid,
verdraagbaarheid en werkzaamheid van vofatamab plus pembrolizumab te bepalen
bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd UCC,
die progressie hebben geboekt na platina-gebaseerde chemotherapie of die niet
in aanmerking komen voor cisplatin-bevattende chemotherapie en die geen eerdere
immuuncontroleperser of FGFR-remmer-gerichte therapie hebben ontvangen. De
studie bestaat uit 2 delen: een fase 1b inloopfase waarin 6 tot 18
proefpersonen worden opgenomen en een fase 2-expansiefase waarin maximaal 74
proefpersonen worden opgenomen.
Voorafgaand aan de studie-inschrijving moet de beschikbaarheid van een
archieftumor voor alle deelnemers worden aangevraagd en bevestigd. Een
bloedmonster wordt mogelijk gebruikt ter bepaling van de FGFR3 genetische
status. Als er geen archiefbiopsie beschikbaar is, kan tijdens de screening een
diagnostische biopsie vóór de behandeling binnen 56 dagen na de eerste
onderzoeksbehandeling worden uitgevoerd om aan deze vereiste te voldoen; deze
toelating is alleen van toepassing op proefpersonen in fase 1b en fase 2
wanneer het WT-cohort open staat voor inschrijving. Deze biopsie kan ook worden
gebruikt in plaats van het eerste biomarkerbiopsiemonster (als er voldoende
materiaal aanwezig is) voor patiënten in fase 1b en de eerste 26 proefpersonen
in elk van de fase 2 WT- en MF-cohorten. Biopsieën kunnen niet worden verkregen
uit de longen, botten of hersenen om te voldoen aan andere door onderzoek
vereiste biopsieën.
Fase 1b
Bij ingeschreven patiënten in fase 1b wordt een biomarkertumorbiopt genomen
voorafgaand aan cyclus 0 (lead-in cyclus)
· Binnen 7 dagen vóór indien een archiefvoorbeeld beschikbaar is voor screening
· Als er geen archiefmonster beschikbaar is, moet binnen de screeningstermijn
van 28 dagen een biopsie worden verkregen. Als het monster voldoende is, kan
het worden vervangen door de initiële (voorbehandeling) biomerker-biopt Cycle 0.
Na deze eerste biomarker-tumorbiopsie worden de proefpersonen behandeld in
cyclus 0 met een intraveneuze (IV) infusie van alleen vofatamab. De tweede
biomarker tumorbiopsie moet binnen 3 dagen na de infusie met cyclus 1 dag 1 van
vofatamab plus pembrolizumab worden verkregen. Als de biopsie plaatsvindt op
cyclus 1 dag 1, moet deze vóór het begin van de infusie van vofatamab en
pembrolizumab worden verkregen.
Het eerste cohort van 6 personen zal worden behandeld met vofatamab 25 mg / kg
IV monotherapie als een cyclus van 2 weken (cyclus 0) en vofatamab 25 mg / kg
IV in combinatie met pembrolizumab als een cyclus van 3 weken (cyclus 1). ).
Patiënten zullen worden gevolgd gedurende ten minste een 35-dagen
dosis-limiterende toxiciteit (DLT) -venster van de eerste dosis vofatmab (14
dagen monotherapie met vofatamab en 21 dagen combinatietherapie). Als * 1 proef
een DLT (een graad 3 of hoger AE toegeschreven aan vofatamab en / of
pembrolizumab) ervaart, wordt 25 mg / kg tot RP2D verklaard. Als twee of meer
proefpersonen een DLT ervaren, wordt de dosis vofatamab gedescaleerd zoals
aangegeven in de onderstaande tabel (voor de tabel verwijs ik u graag naar de
protocol synopsis).
Op cyclus 1 dag 1, zullen patiënten een behandeling krijgen van vofatmab (25 mg
/ kg [of de RP2D indien verschillend van 25 mg / kg]) plus pembrolizumab (200
mg) eenmaal per 3 weken (Q3W) tot progressie van de ziekte, overlijden ,
beslissing om de behandeling te staken, discretie van de onderzoeker of
stopzetting van het onderzoek. Onderwerpen die geen door DLT bepaald onderzoek
ervaren, maar het 35-dagen observatievenster niet voltooien, kunnen worden
vervangen.
Fase 2
Fase 2 geopend 4 april 2018 na beoordeling van de totale ongewenste gebeurtenis
(AE) en ernstige bijwerking (SAE) door het vofatamab-programma Safety Steering
Committee (SsC) na de 35-daagse DLT-observatieperiode bij de Fase
1b-proefpersonen. De dosis van vofatamab geselecteerd was dosisniveau 0 (25 mg
/ kg elke 3 weken gegeven) voor de RP2D aangezien geen proefpersonen voldoen
aan de DLT-definitie van een Graad 3 of hogere AE toegekend aan vofatmab en /
of pembrolizumab.
Onderwerpen worden toegewezen aan een van de twee cohorten volgens de baseline
FGFR3-status van 1) WT of 2) MF. Als het monster om de MF-status te beoordelen
niet-informatief is, worden alle proefpersonen die de behandeling hebben
gestart, toegewezen aan het WT-cohort voor analysedoeleinden. Nadat het
WT-cohort volledig is geregistreerd, moet de MF-status worden bevestigd voordat
de behandeling wordt gestart.
Bij de eerste 26 proefpersonen in elk fase-2-cohort wordt een
biomarkertumorbiopt genomen binnen 14 dagen vóór cyclus 0 (lead-in-cyclus). Als
de patiënt binnen 56 dagen na inschrijving in het onderzoek een diagnostische
tumorbiopsieprocedure heeft ondergaan en het biopt voldoende materiaal heeft,
kan dit monster worden gebruikt in plaats van het eerste
biomarkerbiopsiemonster. Na deze eerste biopsie worden de proefpersonen
behandeld in cyclus 0 met een IV-infusie van alleen vofatamab (zonder
pembrolizumab). Een tweede tumorbiopt wordt 14 dagen na cyclus 0 dag 1 van
vofatamab verkregen. De tweede tumorbiopsie moet altijd binnen 3 dagen na
infusie met Cycle 1 Day 1 van vofatamab plus pembrolizumab plaatsvinden.
Ziektestagering zal plaatsvinden na cyclus 1 voor biomarkercorrelatie maar zal
niet worden gebruikt voor de evaluatie van RECIST.
Op cyclus 1 dag 1 zullen patiënten een gecombineerde behandeling krijgen van
vofatamab (25 mg / kg1) plus pembrolizumab (200 mg) Q3W. Proefpersonen zullen
vofatamab plus pembrolizumab blijven ontvangen tot progressie van de ziekte,
overlijden, beslissing om de behandeling te staken, discretie van de
onderzoeker of stopzetting van het onderzoek.
Als het fase 2 onderzoek verder gaat dan de eerste 26 proefpersonen per cohort,
worden de Cycle 0 en basislijnbiopsie optioneel. Patiënten die niet kiezen om
deel te nemen aan de biomarker-tumorbiopsie-studie, zullen de behandeling met
cyclus 1 dag 1 starten. Alle evaluaties na de behandeling die nodig zijn voor
monotherapie met vofatamab zijn voor deze patiënten niet vereist, inclusief
tumorscans.
Fase 1b en fase 2:
Patiënten kunnen de vofatamab- en / of pembrolizumab-behandeling voortzetten na
voortschrijden van de radiologische ziekte na bespreking met de medische
monitor en op basis van klinisch oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon
klinisch voordeel ervaart.
Personen die de vofatamab stopzetten, kunnen doorgaan met onderzoek en
pembrolizumab krijgen alleen tot de progressie van de ziekte, de dood, het
intrekken van de toestemming van de patiënt, de discretie van de onderzoeker of
de stopzetting van de studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Vofatamab wordt geleverd als een steriel gelyofiliseerd poeder in 20 ml flacons voor eenmalig gebruik. Vofatamab wordt gereconstitueerd met steriel water voor injectie, en het geneesmiddelproduct wordt toegediend met een eindconcentratie van > 3 mg/ml. Het doseringsschema voor het onderzoeksgeneesmiddel is als volgt: > Proefpersonen krijgen één IV-infuus van vofatamab (25 mg/kg)^2 monotherapie gedurende 90 (± 15) minuten. > Als fase 2 van het onderzoek verder gaat dan de eerste 26 proefpersonen per cohort, worden cyclus 0 en basislijnbiopsie optioneel en moeten patiënten kiezen voor cyclus 0 en verwante biopsieën. Alle proefpersonen die zich niet aanmelden, starten de behandeling met cyclus 1 dag 1. > De proefpersonen beginnen de combinatietherapie met vofatamab plus pembrolizumab op ongeveer dag 15 (d.w.z. cyclus 1 dag 1). Patiënten krijgen pembrolizumab (200 mg) door middel van een IV-infusie gedurende 30 (-5 / + 10) minuten gevolgd door vofatamab (25 mg / kg) door een IV-infusie gedurende 90 (± 15) minuten. Als Cycle 0 (indien van toepassing) en Cycle 1 vofatamab-infusies goed worden verdragen, kunnen volgende doses vofatamab worden toegediend gedurende 30 (± 10) minuten, gevolgd door een observatieperiode van 30 minuten. De vofatamab-infusie begint ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pembrolizumab. Daarna zal combinatie vofatamab plus behandeling met pembrolizumab Q3W worden toegediend (dag 1 van elke cyclus ± 7 dagen) tot ziekteprogressie, overlijden, beslissing om de behandeling te staken, onderzoekervrijheid of beëindiging van het onderzoek.
Inschatting van belasting en risico
Vofatamab
Vofatamab is alleen getest en in combinatie met docetaxel (een chemotherapie),
en ook in combinatie met pembrolizumab. Vofatamab werd over het algemeen goed
verdragen in klinische onderzoeken.
De meest voorkomende bijwerkingen gezien bij meer dan 30% van de deelnemers die
werden behandeld met vofatamab zijn:
* Vermoeidheid
* Diarree
De meest voorkomende bijwerkingen gezien bij 10 * 30% van de deelnemers aan het
onderzoek die behandeld werden met vofatamab zijn:
* Misselijkheid
* Koorts
* Anemie (afname van het aantal rode bloedcellen in uw lichaam)
* Verminderde eetlust
* Braken
* Verstopping
* Rugpijn
* Dyspneu (kortademigheid)
Zeldzame (2%) ernstige bijwerkingen van de behandeling met vofatamab:
een bloedstollingsstoornis die uitgezaaide intravasculaire stolling
(disseminated intravascular coagulation, DIC) heet. Dit is een aandoening
waarbij er zich bloedstolsels vormen in kleine bloedvaten in het hele lichaam,
met een ernstig bloedingsprobleem, orgaanschade en zelfs overlijden als
mogelijk gevolg.
Minder bloedplaatjes, met bloedingsproblemen als mogelijk gevolg is waargenomen
in combinatie met docetaxel.
Interne bloeding, die leidt tot belangrijk bloedverlies (ernstige hemorragie),
met overlijden als mogelijk gevolg. Voorbeelden van bijwerkingen van interne
bloeding zijn intracraniële hemorragie (bloeding in de hersenen); hemoptyse
(bloed ophoesten); bloeding in de maag of darmen die eruit kan zien als
koffiedik of zwarte, kleverige ontlasting; rectale bloeding en bloedende
aambeien.
Er zijn infuusreacties gemeld bij gebruik van vofatamab alleen of in combinatie
met chemotherapie. De meeste van deze infuusreacties waren mild, maar ernstige
allergische reacties werden waargenomen. Allergische reacties kunnen licht
(zoals huiduitslag of netelroos) tot ernstig (zoals ademhalingsmoeilijkheden of
shock) zijn. Een ernstige allergische reactie dient onmiddellijk medisch
behandeld te worden en zou kunnen leiden tot permanente invaliditeit of
overlijden.
Er bestaat een kleine kans dat uw immuunsysteem speciale antilichamen tegen
vofatamab ontwikkelt. Als u deze speciale antilichamen ontwikkelt, kan dit van
invloed zijn op het vermogen van uw lichaam om te reageren op soortgelijke
gemaakte geneesmiddelen met antilichamen.
Vofatamib kan bijwerkingen veroorzaken tijdens de toediening of meteen daarna.
Deze bijwerkingen heten infuusgerelateerde reacties. Deze reacties kunnen
symptomen als koorts, koude rillingen, huiduitslag, misselijkheid, braken,
hoofdpijn, verkoudheidachtige symptomen, moeite met ademhalen of kortademigheid
inhouden. Als u deze symptomen krijgt, kan uw onderzoeksarts het infuus
vertragen, onderbreken of zelfs stopzetten. Uw onderzoeksarts kan u ook enkele
geneesmiddelen geven om deze symptomen te behandelen.
Pembrolizumab
Als u een van de volgende aandoeningen opmerkt, dient u uw arts meteen te
bellen of te bezoeken:
* ontsteking van de longen, die zich kan uiten als kortademigheid, pijn op de
borst of hoesten
* ontsteking van de darmen, die zich kan uiten als diarree of vaker ontlasting
hebben dan gewoonlijk, zwarte, teerachtige, kleverige ontlasting of ontlasting
met bloed of slijm, hevige pijn of pijnlijke punten in de maag, misselijkheid,
braken
* ontsteking van de lever, die zich kan uiten als misselijkheid of braken,
minder honger hebben, pijn aan de rechterkant van de maag, geel worden van de
huid of het oogwit, donkere urine of sneller een bloeding of blauwe plek krijgen
* ontsteking van de nieren, die zich kan uiten als veranderingen in de
hoeveelheid of kleur van uw urine
* ontsteking van hormoonklieren (met name de schildklier, hypofyse en
bijnieren), die zich kan uiten als snelle hartslag, gewichtsverlies, meer
zweten, gewichtstoename, haaruitval, het koud hebben, constipatie
(verstopping), diepere stem, spierpijn, duizeligheid of flauwvallen, hoofdpijn
die niet verdwijnt of ongewone hoofdpijn
* diabetes type 1, die zich kan uiten als meer honger of dorst hebben dan
gewoonlijk, vaker moeten plassen of gewichtsverlies
* ontsteking van de ogen, die zich kan uiten als veranderingen in het
gezichtsvermogen
* ontsteking van de spieren, die zich kan uiten als spierpijn of -zwakte
* ontsteking van de alvleesklier, die zich kan uiten als buikpijn,
misselijkheid en braken
* ontsteking van de huid, die zich kan uiten als uitslag
* reacties op het infuus, die zich kunnen uiten als kortademigheid, jeuk of
uitslag, duizeligheid of koorts
Uw arts kan de volgende dosis pembrolizumab uitstellen of uw behandeling met
pembrolizumab stopzetten.
De meest voorkomende bijwerkingen van pembrolizumab zijn:
* Vermoeidheid
* Verminderde eetlust
* Misselijkheid
* Urineweginfectie
* Pyrexie (koorts)
* Constipatie
Minder frequente bijwerkingen van Pembrolizumab zijn (2 tot 5% van de
patiënten):
* Ontsteking van de darmen
* Veranderingen in leverfunctiewaarden in het bloed
* Pigmentatieverlies in de huid
* Droge mond
* Gewichtsverlies
* Schildklierafwijking
* Veranderingen in bloedwaarden
* Lage concentratie fosfaten, magnesium en kalium in het bloed
* Hoge concentratie urinezuur in het bloed
* Longonsteking
* Hoesten
* Duizeligheid
* Hoofdpijn
* Lage concentratie witte bloedcellen in het bloed, wat kan leiden tot hoger
risico op koorts en infecties
* Rillingen
* Spierpijn, spierzwakte, stijfheid, krampen of verlamming
* Pijn in armen en benen
* Tintelen, brandend gevoel of gevoelloosheid in handen en voeten
* Kortademigheid
* Verandering in smaak
* Blozen
* Hoge of lage bloeddruk
* Allergische reactie op het infuus
* Gevoeligheid van de huid voor zonlicht. Bedek uw huid tegen zonlicht.
* Obstipatie
* Moeite met slikken
* Maagzuur
* Lage concentratie bloedplaatjes in het bloed (wat kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen)
Zeer zeldzame maar mogelijk ernstige bijwerkingen van Pembrolizumab zijn
(minder dan 2% van de patiënten):
* Laag zuurstofgehalte in het bloed
* Acuut longfalen
* Vochtophoping rondom de longen
* Appendicitis
* Verhoging van ontstekingseiwitten in het bloed (zoals lipase)
* Veranderingen in de bijnier
* Ontsteking van de hypofyse
* Verminderd zicht of beperkt zicht, ontsteking van het oog of bloeding in het
oog
* Leverontsteking
* Nierfalen
* Verandering in productie van bloedcellen
* Ontsteking van de mond en ontsteking van de wand van het
spijsverteringsstelsel
* Zwelling van het gezicht, de armen en benen
* Ontsteking van de alvleesklier
* Auto-immuunziekte, waaronder het syndroom van Guillain-Barré (samen met
verslechterende spierzwakte of spierverlamming)
* Druk op de borst
* Hartkloppingen
* Ontsteking van het hart of het hartzakje (pericard)
* Vochtophoping rondom het hart
* Hoog bloedsuiker
* Uitdroging
* Infecties, zoals sepsis, long- of huidinfecties
* Darm- en maagklachten
* Verwarring
* Ontsteking van de oogzenuw of zwelling van de blinde vlek
* Ontsteking of verlamming van het hersenvlies
* Reactie op de behandeling met huiduitslag, veranderingen in bloedwaarden,
vergrote lymfeknopen, nier-, lever en longbeperking, ook bekend als
DRESS-syndroom (reactie op geneesmiddel met eosinofilie en systemische
symptomen).
* Myasthenia Gravis; dit is een ziekte van het zenuwstelsel die kan leiden tot
spierzwakte van het oog en gezicht en tot de spieren die worden gebruikt voor
ademhaling en slikken. Er is een geval van Myasthenia Gravis bekend bij een
patiënt die een combinatie van pembrolizumab en ipilimumab gebruikte. Deze
patiënt is overleden. Dit wordt toegeschreven aan myasthenia gravis en een
ernstige ontsteking (sepsis).
* Ontsteking van de hersenen dat verandering in de hersenfunctie (encefalitis)
veroorzaakt. Dit is mogelijk levensbedreigend en kan fataal zijn.
* Toxische epidermale necrolys; een potentiële levensbedreigende ziekte die
wordt gekenmerkt door het vormen van blaasjes op, of het loslaten van de
bovenste huidlaag, dit lijkt op ernstige verbranding. Het is opgetreden bij
patiënten die werden behandeld met pembrolizumab.
Longontsteking: Het is mogelijk dat Pembrolizumab een ontsteking veroorzaakt
aan het longweefsel. Deze bijwerking is met een lage frequentie gemeld bij
patiënten die werden behandeld met pembrolizumab. Hoewel sommige patiënten die
veranderingen toonden op de röntgenfoto*s of CT-scans, de symptomen niet
hadden, ontwikkelden andere patiënten milde tot ernstige symptomen. In zeldzame
gevallen was hun longontsteking fataal. Tekenen en symptomen voor
longontsteking zijn onder andere: moeite met ademhalen, pijn of ongemak bij
ademen, pijn op de borst, hoesten, kortademigheid, versnelde ademhaling,
koorts, laag zuurstofgehalte in het bloed of vermoeidheid.
Risico*s van bloedafname
Bloedafname kan pijn veroorzaken op de plaats van de naaldenprik en er bestaat
een klein risico op kneuzing en/of infectie op de plaats van de naaldenprik.
Sommige mensen worden duizelig, krijgen last van hun maag of vallen flauw
wanneer er bloed bij hen wordt afgenomen.
Computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
Tijdens een CT-scan wordt u blootgesteld aan een lage dosis ioniserende
straling; tijdens een MRI-scan wordt u blootgesteld aan een magnetisch veld. In
dit onderzoek wordt om de 9 weken beeldvorming uitgevoerd en er kunnen extra
scans plaatsvinden als uw onderzoeksarts denkt dat ze noodzakelijk/nodig zijn.
Gezien uw kanker zou u waarschijnlijk ook CT-scans en MRI-scans krijgen om uw
kanker te monitoren als u niet aan dit onderzoek zou deelnemen, want uw arts
zou uw kanker in de gaten moeten houden. Daarom zou uw deelname aan dit
onderzoek uw blootstelling aan straling van deze CT- of MRI-scans
waarschijnlijk niet verhogen.
U kunt een opgesloten gevoel hebben wanneer u in de MRI-scanner ligt. Patiënten
met metalen implantaten op welke plaats dan ook krijgen geen MRI. Tatoeages
kunnen complicaties als zwelling of verbranding op de gebieden met tatoeages
veroorzaken tijdens de MRI. De contrastvloeistof die in uw lichaam wordt
gespoten kan een metaalachtige smaak in uw mond veroorzaken, warm aanvoelen en
kan in zeldzame gevallen misselijkheid en braken en/of een ernstige allergische
reactie veroorzaken die kan leiden tot de dood. Ook kan de contrastvloeistof
voor de MRI nierletsel of nierfalen veroorzaken. Dit risico is het grootst bij
patiënten met chronische nierziekte, diabetes mellitus en hoge bloeddruk of bij
sommige oudere mensen. U moet veel drinken om te zorgen dat de kleurstof uit uw
lichaam spoelt.
De orale contraststof voor CT-scans kan bijwerkingen zoals misselijkheid,
constipatie, diarree en een opgeblazen gevoel in de buik veroorzaken. Er kunnen
pijn, kneuzing, roodheid, zwelling en/of infectie optreden op de plaats waar de
naald wordt ingebracht om de contraststof via uw ader toe te dienen. U kunt een
allergische reactie op de contraststof krijgen die kan leiden tot uitslag,
netelroos, kortademigheid, piepende ademhaling en jeuk, en die er in zeldzame
gevallen toe kan leiden dat uw hart ophoudt met kloppen (*hartstilstand*). Als
u ooit zo*n reactie op contraststof heeft gehad, zeg het dan tegen uw
onderzoeksarts. U kunt zich ongemakkelijk voelen tijdens de testen omdat u
tijdens het maken van de beelden niet mag bewegen, en u kunt claustrofobie
(angst in kleine ruimtes) ervaren.
Elektrocardiogram (ecg)
Er kan licht ongemak optreden, zoals bij het verwijderen van een pleister,
wanneer de elektroden verwijderd worden. In zeldzame gevallen kan een reactie
op de plakkers van de elektroden roodheid of zwelling veroorzaken op de plaats
waar de plakkers zaten.
Risico*s van een biopsie
Uw onderzoeksarts zal u informeren over de risico*s van de biopsie, omdat de
mate van risico afhankelijk is van de plaats(en) van uw tumor(en) in uw lichaam
en het soort procedure dat wordt uitgevoerd. Een biopsie ondergaan kan in het
algemeen leiden tot pijn, zwelling, bloedingen en/of een infectie op de plek
waar de biopsienaald de huid binnendringt.
Voortplantingsrisico*s
De effecten van vofatamab en pembrolizumab op een zich ontwikkelende baby zijn
onbekend.
Publiek
1040 Davis Street Ste. 202
San Leandro CA 94577
US
Wetenschappelijk
1040 Davis Street Ste. 202
San Leandro CA 94577
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Lokaal gevorderd (op TNM-stadiëring: T4b of gelijk welke N, of gelijk welke
T en N2-3) of gemetastaseerd overgangsepitheelcelcarcinoom, waaronder de
urineblaas, urinebuis, urineleider, en/of het nierbekken. De diagnose moet
histologisch of cytologisch zijn bevestigd.
Voor personen in het fase 2 MF-cohort moeten tumoren ten minste één van de
volgende FGFR3-mutaties hebben: R248C, S249C, G370 / 2C, S371 / 3C, Y373 / 5C,
G380 / 82R, F384 / 6L, K650 / 2X (X = E, T of M) of FGFR3- TACC3-fusie, zoals
blijkt uit tests die zijn uitgevoerd door een CAP of een door CLIA
gecertificeerd laboratorium (of een equivalent buiten de VS) op monsters die
zijn verkregen op of na het tijdstip waarop te hebben gevonden dat de
proefpersoon spierinvasieve / metastatische ziekte of hoge papillaire
niet-spierinvasieve ziekte heeft.
Bij afwezigheid van reeds bestaande genetische testresultaten, kunnen
proefpersonen archievormweefsel (verkregen op of na het tijdstip waarop de
proefpersoon spierverminderende / metastatische ziekte bleek te hebben) voor
genetische testen indienen. Als er geen geschikt weefsel beschikbaar is, kan
een bloedmonster worden gebruikt om de genetische status van FGFR3 te bepalen.
Volgend op de registratie van het onderwerp, zullen bloedmonsters die worden
gebruikt om de FGFR3-status te bepalen, of eerdere testresultaten die niet door
Stichting Medicine werden geleverd, worden geverifieerd met behulp van
archiefweefsel of het eerste biomarker-tumorbiopsiemonster.
2. Hebben progressie tijdens of na platina-bevattende chemotherapie in
metastatische setting of binnen 12 maanden na neoadjuvante of adjuvante
behandeling met platina-bevattende chemotherapie.
OF
Hebben een PD-L1 positieve tumor (per label) ten tijde van metastatische
ziekte, en komen niet in aanmerking voor cisplatin-bevattende chemotherapie
gedefinieerd als een van de volgende criteria:
- Kreatinineklaring <60 mL/min (GFR bij directe meting, gebruikmakend van de
Cockcroft-Gault vergelijking)
- Groter dan of gelijk aan graad 2 gehoorverlies
- Groter dan of gelijk aan graad 2 perifere neuropathie
- New York Heart Association Klasse III hartfalen
3. Beschikken over een archieftumor of zijn bereid om tijdens de screening een
diagnostische biopsie te ondergaan.
4. Meetbare ziekte hebben volgens de Criteria voor responsevaluatie bij solide
tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1).
5. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van * 18 jaar.
6. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus (ECOG PS) van * 1 (zie
bijlage 1).
7. Bereid zijn om zwangerschap of het verwekken van kinderen te vermijden op
basis van onderstaande criteria:
a. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. chirurgisch steriel met een
hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie OF chemisch steriel OF * 12 maanden
zonder menstruatie in afwezigheid van chemotherapie, anti-oestrogenen, of
ovariale onderdrukking). Vrouwen die niet zwanger kunnen worden hoeven geen
zwangerschapstest te ondergaan.
b. Vruchtbare vrouwen die een negatieve zwangerschapstest op serum of urine
hebben bij de screening en vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
en die akkoord gaan met het nemen van de nodige voorzorgsmaatregelen om
zwangerschap te vermijden (met ongeveer 99% zekerheid) vanaf de screening tot
en met 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Toegestane
anticonceptiemethoden die ongeveer 99% effectief zijn in het voorkomen van
zwangerschap staan beschreven in bijlage 4, deze moeten aan de proefpersoon
worden medegedeeld, en het begrip van de proefpersoon moet worden bevestigd.
c. Mannen die akkoord gaan met het nemen van de nodige voorzorgsmaatregelen om
het verwekken van kinderen te voorkomen (met ten minste 99% zekerheid) vanaf de
screening tot en met 120 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. Toegestane anticonceptiemethoden die ongeveer 99%
effectief zijn in het voorkomen van zwangerschap staan beschreven in bijlage 4,
deze moeten aan de proefpersoon worden medegedeeld, en het begrip van de
proefpersoon moet worden bevestigd.
8. De mogelijkheid om een informed consent-formulier (ICF) te begrijpen en
ondertekenen en om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures
9. Heeft adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd op basis
van de volgende
laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling:
d. Absoluut aantal neutrofielen * 1,500/µl.
e. Aantal bloedplaatjes * 100.000/µl.
f. Hemoglobine * 9,0 g/dl zonder transfusie.
g. Albumine > 2,5 g/dl.
h. Aspartaataminotransferase (ASAT), alanine-aminotransferase (ALAT) en
alkaline fosfatase (ALP) * 2,5 × bovengrens van normaal (ULN), met de volgende
uitzondering: ALP * 5 × ULN voor proefpersonen met gedocumenteerde botmetastasen
i. Kreatinineklaring * 30 ml/min op basis van de schatting voor glomerulaire
filtratiesnelheid volgens Cockcroft-Gault:
((140-leeftijd) × (gewicht in kg) × (0,85 voor vrouwen) )/(72 x
(serumcreatinine in mg/dl)). Opmerking: Creatineklaring <30 ml / min kan
bevestigende hertesten hebben uitgevoerd met een 24-uurs creatinineklaring door
Cockroft-Gault schatting of directe meting
f. Protrombinetijd of internationaal genormaliseerde verhouding (PT/INR) en
gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) moet * 1,5 × ULN zijn.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Deelnemers met een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose,
organiserende pneumonie, geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis, idiopathische
pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op de CT-scan van de borst bij
de screening.
2. Voorafgaande therapie met een anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) of
anti-PD-Ligand 1-agent, of met een middel gericht tegen een andere co-remmende
T-celreceptor of FGFR-remmer.
3. Patiënten met auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarbij
systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison of het equivalent
daarvan) of andere immunosuppressieve medicatie of enige andere vorm van
systemische immunosuppressieve therapie nodig waren binnen 7 dagen voorafgaand
aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: vervangende
therapie (bijvoorbeeld fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor
bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) wordt niet beschouwd als een vorm
van systemische behandeling.
4. Eerdere antikankerbehandeling (bijv. biologische of andere gerichte
behandeling, chemotherapie of hormonale behandeling) binnen 14 dagen vóór de
eerste dosis studie medicatie.
l. Een uitwassing van minder dan 14 dagen kan toegestaan zijn na overleg met de
medische monitor, op voorwaarde dat de proefpersoon is hersteld van alle
klinisch relevante toxiciteit (Uitzondering: deelnemers met neuropathie van
graad 1 mogen met het onderzoek beginnen).
5. Acute klinische AE*s, met uitzondering van alopecie, van alle eerdere
behandelingen moeten zijn verdwenen tot * graad 1 of chronisch gedefinieerd als
aanwezig voor meer dan 6 maanden zonder verslechtering en niet groter dan
klasse 2
6. Laboratorium AE*s van alle eerdere behandelingen moeten zijn verdwenen tot *
graad 1 of tot binnen 10% van baseline vóór de eerste dosis studiemedicatie.
7. Deelnemers die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
studiemedicatie andere geneesmiddelen of hulpmiddelen voor onderzoek ontvangen
of hebben ontvangen.
8. Deelnemers met een diagnose van immunodeficiëntie
9. Primaire maligniteit van het centraal zenuwstelsel (CZS) of metastasen van
het CZS.
10. Deelnemers met een voorgeschiedenis van allergische reacties als gevolg van
behandeling met monoklonale antilichamen (of recombinante
antilichaam-gerelateerde fusie-eiwitten).
11. Voorgeschiedenis van zware bloeding (vereist een bloedtransfusie van * 2
eenheden) die niet gerelateerd is aan een tumor binnen de afgelopen 12 maanden.
12. Voorgeschiedenis van klinisch significante coagulatie- of
bloedplaatjesstoornis in de afgelopen 12 maanden.
13. Deelnemers die onvoldoende hersteld zijn van de toxiciteit en / of
complicaties van de interventies voorafgaand aan het starten van de therapie.
14. Onvolledige genezing van wonden van eerdere chirurgie (wonden groter dan 2
cm lang) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
15. Deelnemers met een actieve, ongecontrolleerde infectie waarvoor systemische
behandeling nodig is. (bijvoorbeeld IV antibiotica or antifungale therapie)
Opmerking: het gebruik van orale anti-infectieuze middelen voor profylaxe of
behandeling van het oplossen van infecties wordt niet als uitsluitingsgrond
beschouwd onder deze regel.
16. Deelnemers die een levend vaccin hebben ontvangen binnen 30 dagen van de
geplande start van de onderzoeksbehandeling.
Opmerking: seizoensgebonden influenzavaccins met geïnactiveerde griepvaccins
zijn toegestaan; Levende verzwakte vaccins, zoals intranasale influenzavaccins
(bijv. Flu-Mist®) zijn echter niet toegestaan.
17. Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet
beperkt tot, lopende of symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina
pectoris, of een psychiatrische aandoening/sociale omstandigheden die de
naleving van de eisen van het onderzoek zou beperken.
18. Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten die de
naleving van het protocol of interpretatie van de resultaten zouden kunnen
beïnvloeden. Personen met een voorgeschiedenis van curatief behandelde basaal-
of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de cervix en
definitief behandelde prostaatkanker die incidenteel tijdens operatie is
ontdekt, worden toegelaten. Deelnemers met andere maligniteiten die zijn
behandeld met curatieve bedoeling worden ook toegelaten als de maligniteit
zonder behandeling * 2 jaar vóór dag 1 van cyclus 0 Dag 1 (voorafgaand aan de
eerste dosis van de onderzoeksbehandeling).
19. Zwangere en borstvoeding gevende vrouwen worden van dit onderzoek
uitgesloten omdat de risico*s van vofatamab en pembrolizumab onbekend zijn.
Omdat er een onbekend maar mogelijk risico op AE*s bestaat bij zuigeling(en)
die borstvoeding krijgen, secundair aan de behandeling van de moeder met
vofatamab en pembrolizumab, moet de borstvoeding worden stopgezet.
20. Aanwezigheid van positieve testresultaten voor hepatitis B (hepatitis
B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] en / of totaal hepatitis-B-kernantistof
[anti-HBc]), hepatitis C antilichaam (hepatitis-C-virus [HBcAb]
-antistotype-serologieonderzoek), humaan immunodeficiëntie virus (HIV1 / 2
antilichaam +), en / of bewijs van actieve tuberculose (geschiedenis en / of
radiologische bevindingen).
Opmerking: Proefpersonen die positief zijn voor Hepatitis B-kernantilichaam
(HBC Ab) komen alleen in aanmerking als bevestigde polymerasekettingreactie
(PCR) negatief is voor het bewijs van hepatitis B-virus (binnen de grenswaarde
van de instelling) en voor onderzoeksdoeleinden zullen de gerapporteerde
positieve antilichaamtests worden beschouwd als een fout positief
testresultaat.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | 2017-001292-23 |
| EudraCT | EUCTR2017-001292-23-NL |
| CCMO | NL63144.041.17 |