Farmacogenetica voor verbeterde persoonsgerichte instelling van antidepressiva bij patiënten met een ernstige depressieve stoornis. Een gerandomiseerd gecontroleerde studie met Tricyclische Antidepressiva.

Tricyclische Antidepressiva (TCA*s) nemen een centrale plaats in bij de
medicamenteuze behandeling van ernstig depressieve patiënten. In de huidige
klinische praktijk kost de instelling op een TCA veel tijd (minimaal enkele
weken) omdat de dosering individueel bepaald wordt op geleide van herhaalde
metingen van het antidepressivum en de actieve metabolieten in het bloed. Het
metabolisme van tricyclische antidepressiva en de bereikte bloedspiegels worden
in belangrijke mate bepaald door de activiteit van het Cytochroom P450 (CYP450)
enzymsysteem in de lever. Patiënten met een verhoogde enzymactiviteit hebben
meer tijd nodig om therapeutische spiegels te bereiken, waardoor het
geneesmiddel pas later effectief is. Een langere instelperiode heeft ongewenste
gevolgen: toename van het aantal opnamedagen, een verhoogde kans op
suïcidaliteit en een verminderde kans op volledig herstel van depressie.
Patiënten met verlaagde CYP450-activiteit hebben tijdens de instelfase een
verhoogde kans op hinderlijke bijwerkingen, maar ook op gevaarlijke
bijwerkingen zoals ernstige verwardheid, ademhalingsdepressie en
hartritmestoornissen. Omdat variatie in de DNA code van CYP450 gerelateerde
genen in sterke mate bepalend is voor de activiteit van het CYP450-systeem, is
aannemelijk dat doseren op basis van deze genetische variatie bovenstaande
nadelen helpt voorkomen omdat de startdosis direct kan worden aangepast aan de
veronderstelde CYP-enzymactiviteit. Hoewel de Koninklijke Nederlandse
Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) richtlijnen heeft opgesteld
voor doseren op basis van het CYP450 profiel zijn er nog geen resultaten bekend
over de effectiviteit en de kosteneffectiviteit van deze interventie in de
klinische praktijk. Deze informatie is essentieel om een beargumenteerde keuze
te kunnen maken over uitgebreidere toepassing van deze interventie en over
opname in de psychiatrische richtlijnen.De hypothese is dat doseren op basis
van genetische variatie in CYP450 leidt tot het sneller bereiken van adequate
bloedspiegels (van geneesmiddel plus metaboliet) waardoor ongewenste
gezondheidseffecten (zoals een trager herstel, bijwerkingen en suïcidaliteit)
kunnen worden voorkomen. In een aanvullende kosteneffectiviteitsstudie
vergelijken we gedurende 26 weken de effecten van deze doseringsstrategieën op
gezondheidsgerelateerde kosten (o.a. hoeveelheid opnamedagen, kosten voor
behandeling van bijwerkingen) en arbeidsgerelateerde kosten.

Primaire doelstelling:
Vaststellen of doseren op geleide van het CYP450 genotype (de interventie)
resulteert in het sneller bereiken van therapeutische plasmaconcentraties dan
doseren als gebruikelijk (alleen op basis van plasmaspiegels; de
controleconditie).

Secundaire doelstellingen:
* vaststellen of de interventie leidt tot afname van gerapporteerde
bijwerkingen ten opzichte van controleconditie.
* vaststellen of deze interventie leidt tot vroegere afname van depressieve
symptomen dan de controleconditie
* vaststellen van de bijdrage van een vroege TCA bloedspiegel (12 uur na de
eerste dosis) als voorspeller van tijd tot het bereiken van een therapeutische
bloedspiegel, behandeleffect en bijwerkingen.
* Het exploreren van de bijdrage van andere klinische (zoals psychomotore
retardatie) en biologische factoren (maten van 'metabolomics') en de
veranderingen daarbinnen gedurende de behandeling als voorspellers van tijd
tot het bereiken van een therapeutische bloedspiegel, behandeleffect en
bijwerkingen.
* Een vergelijking te maken van de gezondheidsgerelateerde kosten van patienten
in de interventiegroep met die van de patienten in de contoleconditie.

De studie is een gerandomiseerde gecontroleerde trial. Omdat de studie
plaatsvindt in de gangbare klinische praktijk (van belang voor de generalisatie
van de bevindingen)is ervoor gekozen dat behandelaars niet geblindeerd zijn
voor de CYP2C9 en CYP2D6 genotypes en het daarmee verband houdende
metabolisatiefenotype.

Met een genetische test worden de varianten in de CYP2D6 and CYP2C19 genotypes bepaald die van invloed zijn op de metabole activiteit. Deze varianten verklaren 90-95% van de gevallen met afwijkende CYP2D6 and CYP2C19 enzymactiviteit. Op basis van de keuze van een specifieke TCA (imipramine, nortriptyline or clomipramine) en op basis van de meest recente allel definities (KNMP kennisbank achtergrondteksten) worden de patienten ingedeeld in een metabolisatie categorie (PM,IM,EM or UM). De TCA startdosis van 100 patiënten zal gebaseerd worden op de doseringsrichtlijnen voor doseren op basis van farmacogenetica van de KNMP (https://kennisbank.knmp.nl). Deze patiënten zullen worden vergeleken met 100 op metabolisatiefenotype gematchte patiënten die gedoseerd worden volgens de gebruikelijke methode (farmacotherapeutisch kompas).

De belasting is gering: er worden 4 extra buizen bloed afgenomen; een voor de
genotypering, twee voor spijtserum en een voor een extra (12 uur na start) TCA
spiegel bepaling. Daarnaast worden er extra vragenlijsten afgenomen voor
kosteneffectiviteitsanalyses. De geschatte extra tijd ten opzichte van een
reguliere behandeling bedraagt 330 minuten. De risico's zijn zeer beperkt. We
vermoeden dat deelnemende patiënten juist een lager risico hebben op
bijwerkingen aangezien de dosis individueel wordt bepaald op basis van de
metabole enzymactivititeit. Daarnaast is er voor alle deelnemers extra
zorgvuldige monitoring van de behandeling vergeleken met de standaard zorg