Een prospectieve, multicenter, observationele studie om schadelijke nieuwe varianten van het DPYD gen in patiënten van niet-Westerse afkomst te identificeren * De DPYD-NOW studie

De groep van fluoropyrimidinegeneesmiddelen, bestaande uit en capecitabine, is
standaard in de behandeling van borstkanker, colorectaal carcinoom en
maagkanker. Er is overvloedig bewijs dat variatie in activiteit van het enzym
dehydrogenase (DPD) (wordt gecodeerd door het gen DPYD) dat betrokken is bij
het metabolisme van fluoropyrimidines, klinisch significante verschillen in
gevoeligheid voor de toxische effecten van 5-FU en capecitabine veroorzaakt.
Een deficientie van het DPD enzym komt bij ongeveer 5% van de populatie en is
geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige
fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit. Onze onderzoeksgroep heeft aangetoond
dat het preventief genotyperen op 4 DPYD varianten (DPYD*2A, c.2846A>T,
c.1236G>A and 1679T>G)en dosis-individualiseren op basis van hiervan leidt tot
significant minder ernstige toxiciteit. Echter is er recent aangetoond dat deze
4 DPYD varianten niet voorspellend zijn voor het ontwikkelen van ernstige
toxiciteit bij patiënten van niet-Westerse komaf. Een groot gedeelte van de
nederlandse bevolking is van niet-Westerse afkomst. De vijf grootste groepen in
Nederland zijn van Turkse (397.000), Marokkaanse (386.000), Indonesische
(366.800), Surinaamse (349.000) en Antilliaanse (151.000) afkomst. Deze groepen
dragen hoogst waarschijnlijk andere DPYD varianten met zich mee dan de 4
varianten waarop nu wordt gescreend. Dit kan resulteren in het niet detecteren
van patienten met een DPD-deficientie die behandeld worden met volledige dosis
capecitabine of 5-FU. Dit kan leiden tot ernstige toxiciteit door het gebrek
aan dosis-individualisatie in de populatie van patienten van niet-Westerse
komaf. Met deze studie bestuderen we welke varianten van het DPYD gen klinische
relevantie hebben voor de populatie patiënten van niet-Westerse komaf
woonachtig in Nederland. We verwachten bij 5-8% van deze populatie een
(partiele) DPD-deficientie te vinden die de klaring van fluoropyrimidines
significant beïnvloeden. Daarnaast verwachten we 5-10 nieuwe DPYD-varianten te
vinden waarvan enkele geassocieerd zullen zijn met het ontwikkelen van ernstige
toxiciteit. Nieuw ontdekte schadelijke DPYD varianten zouden kunnen worden
toegevoegd aan het screeningspanel. We verwachten dat het uitbreiden van het
screeningspanel zal leiden tot minder ernstige toxiciteit, ziekenhuisopnamen en
verlaagd risico op overlijden en een betere kwaliteit van leven tijdens en na
de behandeling met fluoropyrimidines.

Het primaire doel is om nieuwe varianten in het DPYD gen in patienten van
niet-Westerse komaf die gerelateerd zijn aan ontwikkelen van ernstige (graad *
3) toxiciteit bij behandeling met fluoropyrimidines te identificeren
Secundaire doelen:
* Bepalen van de invloed van nieuwe varianten in het DPYD gen op de variatie in
DPD enzymactiviteit gemeten in perifere bloed mononucleaire cellen (PBMCs)
* Bepalen van het vermogen van de DPYD-varifier om te voorspellen of nieuwe
varianten in het DPYD gen schadelijk zijn.
* Bepalen van de frequenties van nieuwe varianten van het DPYD gen per
etniciteit
* Onderzoeken van de relatie tussen genetische variaties in aanvullende genen
naast het DPYD gen en fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit.

De studie zal een duur hebben van ongeveer 24 maanden. Er zullen 600 patiënten
geïncludeerd worden. Dit is een prospectieve, multicenter, observationele
studie, die uitgevoerd zal worden in aantal ziekenhuizen in Nederland. Het DPYD
gen van patiënten van niet-westerse komaf zal worden gesequenced. Vervolgens
zal deze data vergeleken worden met die van westerse patiënten uit de KWF/Alpe
studie (n=1103) (NCT02324452). Verder zal de DPD enzymactiviteit in PBMCs
bepaald worden in alle patiënten. Nieuwe DPYD varianten die geassocieerd zijn
met een lage DPD enzym activiteit in PBMCs en het ontwikkel van ernstige (graad
* 3 CTCAE 5.0) toxiciteit zal worden geclassificeerd als schadelijk. Bij nieuwe
DPYD varianten geassocieerd met een lage DPD enzymactiviteit maar waarbij geen
ernstige toxiciteit wordt ontwikkeld, zullen extra testen worden uitgevoerd.
Bij deze varianten zal de functionaliteit van DPD worden geëvalueerd met behulp
van getransfecteerde cellen. Als deze testen ook aantonen dat deze varianten
leiden tot een verlaagde DPD enzymactiviteit, zullen deze varianten ook
geclassificeerd worden als schadelijk. Alle nieuw DPYD varianten die gevonden
worden gedurende het sequencen zullen worden geanalyseerd met een in silico
tool (DPYD-varifier) als een secundaire analyse om te voorspellen of een DPYD
variant schadelijk is. Deze resultaten zullen gecorreleerd worden aan de DPD
enzymactiviteit. Dit is een observationele studie, er zullen geen dosis
modificaties worden toegepast.

Bloedafnames vinden plaats bij alle deelnemende patienten om het DPYD gen te
sequencen en DPD enzym activiteit te bepalen.