Om het effect van KH176 tijdens een behandelingsperiode van 4 weken op de aandachtsdomeinscore van cognitief functioneren te evalueren, zoals beoordeeld door de visuele identificatietest van de computergestuurde cognitieve testbatterij Cogstate.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Congenitale en erfelijke aandoeningen NEG
- Neurologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Aandoening
mitochondriale aandoeningen
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veranderingen ten opzichte van de baseline (gemeten bij pre-dosis dag 1) tot
het einde van de behandeling (dag 28 van elke behandelingsperiode) in:
• de aandachtsdomeinscore van cognitief functioneren, zoals beoordeeld door de
visuele identificatietest van de computergestuurde cognitieve testbatterij
Cogstate.
Secundaire uitkomstmaten
Veranderingen ten opzichte van de baseline (gemeten bij pre-dosis Dag 1) tot
het einde van de behandeling (Dag 28 van elke behandelingsperiode) in de
volgende domeinen van cognitief functioneren:
• uitvoering
• werkgeheugen
• psychomotorische functie
• visueel leren
• verbaal leren
Veranderingen ten opzichte van de baseline (gemeten bij pre-dosis dag 1) tot
het einde van de behandeling (dag 28 van elke behandelingsperiode) in:
• Test of Attentional Performance (TAP): alertheid
• Hospital Angst and Depression Scale (HADS), aangevuld met een Beck Depression
Index (BDI)
• NMDAS-score (Newcastle Mitochondrial Disease Scale for Adults)
• aantal dagen hoofdpijn, intensiteit en duur en gebruik van medicatie om
hoofdpijn te verlichten
• gehoor (PTA)
• geuridentificatietest (UPSIT)
• Cognitive Failure Questionnaire (CFQ)
• Neuro-QoL Fatigue Short Form
Achtergrond van het onderzoek
Mitochondriale ziekten, geschatte prevalentie 1 bij 4.300 volwassenen, wordt
veroorzaakt door pathogene mutaties in genen die uiteindelijk coderen voor
mitochondriale eiwitten van de verschillende enzymcomplexen van de OXPHOS. Van
deze mutaties is de 3243A> G-nucleotide verandering in het mitochondrisch
gecodeerde transfer RNALeu (UUR) leucine 1 gen (MT TL 1) het meest voorkomend.
Wanneer mitochondria defect zijn, kan dit resulteren in een breed scala van
ernstige en slopende ziekten, vooral in energie-veeleisende weefsels zoals de
spieren en de hersenen. Tekenen en symptomen van mitochondriale ziekten kunnen
daarom een **verscheidenheid aan symptomen omvatten zoals vermoeidheid,
inspanningsintolerantie, spierzwakte en ataxie, hartfalen, doofheid, blindheid,
onvolgroeide groei en cognitieve stoornissen waaronder leerstoornissen.
Ondanks de vooruitgang in het begrip van mitochondriale aandoeningen, zijn de
behandelingsopties uiterst beperkt en tot op heden grotendeels ondersteunend.
Daarom is er een dringende behoefte aan nieuwe behandelingen. KH176, een nieuw
actief farmaceutisch ingrediënt (API), is een oraal biologisch beschikbaar
klein molecuul in ontwikkeling voor de behandeling van deze aandoeningen. KH176
fungeert als een krachtig intracellulair redox-modulerend middel gericht op de
reactieve zuurstofspecies zoals aangetoond in een aantal in vitro en in vivo
assays. Een eerdere fase II studie toonde positieve effecten van KH176 op
alertheid en humeur. De huidige studie zal het effect van KH176 in
verschillende cognitieve domeinen verder evalueren en het effect van
verschillende doses KH176 evalueren.
Met het oog op de groeiende erkenning van het belang van mitochondriale functie
bij het handhaven van cognitieve processen in de hersenen, evenals het begrip
van het veiligheidsprofiel en de farmacokinetiek van KH176 na eerdere klinische
onderzoeken, is een meer gedetailleerd onderzoek geïndiceerd over de effecten
van KH176 bij verschillende cognitieve domeinen, met behulp van de bevestigde
veilige en goed-verdragen KH176-dosis van 100 mg tweemaal daags, evenals een
lagere dosis van 50 mg tweemaal daags. Het primaire doel is een evaluatie van
KH176 in het aandachtsdomein van cognitief functioneren, zoals beoordeeld aan
de hand van de visuele identificatietestscore van de Cogstate gecomputeriseerde
cognitieve testbatterij.
Doel van het onderzoek
Om het effect van KH176 tijdens een behandelingsperiode van 4 weken op de
aandachtsdomeinscore van cognitief functioneren te evalueren, zoals beoordeeld
door de visuele identificatietest van de computergestuurde cognitieve
testbatterij Cogstate.
Onderzoeksopzet
Een fase IIb dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde,
multi-center, confirmatieve drieweg cross-over studie
Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, multi-center,
bevestigende drieweg cross-over studie bij proefpersonen met een genetisch
bevestigd mitochondriaal DNA tRNALeu (UUR) m.3243A> G-mutatie. Patiënten
ontvangen in drie periodes van 28 dagen, een behandeling met tweemaal daags
KH176 100 mg, KH176 50 mg en Placebo, in gerandomiseerde volgorde en met een
tussentijdse uitwasperiode van 2 weken. Een laatste follow-up bezoek is gepland
4 weken na de inname van de laatste dosis van de derde behandelingsperiode.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten zullen in drie periodes van 28 dagen, een behandeling met tweemaal daags KH176 100 mg, KH176 50 mg en Placebo ontvangen, in gerandomiseerde volgorde en met een tussentijdse uitwasperiode van 2 weken.
Inschatting van belasting en risico
Risico's verbonden aan studie-participatie zijn de mogelijkheid op ongunstige
reacties op studiemedicatie, gelijktijdige medicatie, invasieve
onderzoeksprocedures zoals bloedafnames en de risico's gerelateerd aan het
ondergaan van de verschillende studie-procedures zoals de ECG /
Holter-registraties en het testen van zintuigen. Aan de uitvoer van de
verschillende testen/vragenlijsten zijn geen risico's verbonden. De deelnemer
kan zich echter tijdens de testen gefrustreerd voelen en de testen kunnen
progressie (verergering) van de ziekte uitwijzen, wat verontrustend kan zijn.
De meest voorkomende adverse events geassocieerd met KH176, waargenomen in
klinische studies, zijn abnormale hartslag en in zeer hoge doses (20 keer hoger
dan gebruikt in deze studie) duizeligheid en een vreemd gevoel rond de mond
(bijvoorbeeld tintelend gevoel, gevoelloosheid). Toediening van de in dit
onderzoek gebruikte doses (50 mg KH176 tweemaal daags en 100 mg KH176 tweemaal
daags) was in eerdere onderzoeken over het algemeen veilig en werd goed
verdragen.
Verwacht wordt dat deze studie de patiëntenpopulatie van deze mitochondriale
aandoening ten goede zal komen door de ontwikkeling van een nieuwe therapie te
bevorderen en meer informatie te verstrekken aan mensen die potentiële
behandelingen voor mitochondriale ziekten onderzoeken.
Publiek
Philips van Leydenlaan 15
Nijmegen 6525 EX
NL
Wetenschappelijk
Philips van Leydenlaan 15
Nijmegen 6525 EX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder bij screening.
2. Vermogen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
voorafgaand aan screeningsevaluaties.
3. Bevestigd mitochondriaal DNA tRNALeu (UUR) m.3243A>G-mutatie
4. Positieve NMDAS-score> 10 bij Screening.
5. Drie of meer klinische kenmerken, zonder enige andere oorzakelijke
verenigende diagnose, die vaak voorkomen bij personen met een m.3243A>
G-mutatie:
- Doofheid
- Ontwikkelingsachterstand
- Suikerziekte
- Epilepsie
- Gastro-intestinale klachten
- Progressieve externe ophtalmoplegie (PEO) en retinopathie
- Ataxie
- Inspannings intolerantie
- Vermoeidheid
- Migraine (met of zonder aura), gespecificeerd door ten minste vijf aanvallen
die voldoen aan de diagnostische criteria B-D:
B. Hoofdpijnaanvallen van 4-72 uur (onbehandeld of zonder succes behandeld)
C. Hoofdpijn heeft minimaal twee van de volgende vier kenmerken:
1. eenzijdige locatie
2. pulserende kwaliteit
3. matige of ernstige pijnintensiteit
4. verergering of het veroorzaken van vermijding van routinematige fysieke
activiteit (bijvoorbeeld wandelen of traplopen)
D. tijdens hoofdpijn ten minste een van de volgende:
1. misselijkheid en / of braken
2. fotofobie en phonofobie
6. Aandachts disfunctie score (Cogstate Identification-test) >= 0,5
standaardafwijkingen slechter dan gezonde controles bij Screening.
7. Bij ziekte passende fysieke en mentale gezondheid zoals vastgesteld bij
Screening door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, registratie
van ECG en vitale functies en resultaten van klinische chemie en hematologie
testen zoals beoordeeld door de onderzoeker.
8. Aangetoonde linker ventriculaire ejectie fractie (LVEF) >=45%
(echocardiografie of anderszins).
9. Linkerventrikel (LV) wanddikte <=15 mm.
10. Linker atriumdilatatie <= 40 ml / m2.
Opmerking: het is niet nodig om LV-parameters (criterium #8, # 9, #10) te
testen als de gunstige echocardiografie (of andere) resultaten van minder dan 6
maanden voorafgaand aan de screening beschikbaar zijn.
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn gedurende de gehele
studie adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, d.w.z. een hormonale
anticonceptiemethode (pil, vaginale ring, pleister, implantaat, injecteerbare,
hormoongemediceerde intra-uteriene inrichting) of een spiraaltje.
Seksuele onthouding is alleen een acceptabele vorm van anticonceptie wanneer er
ook echt seksuele onthouding plaatsvindt en dit in lijn is met de gewenste en
gebruikelijk leefstijl van de patient. [Periodieke onthouding (bijvoorbeeld,
kalender, ovulatie, symptomatische post ovulatie methoden) en terugtrekking van
de penis zijn geen acceptabele methodes van anticonceptie].
Opmerking 1: Natuurlijke methoden voor gezinsplanning, vrouwencondoom,
cervicale kap of diafragma worden in de context van dit onderzoek niet als
adequate anticonceptiemethoden beschouwd.
Opmerking 2: Om te worden beschouwd als niet van vruchtbare leeftijd, moeten
potentiële vrouwelijke patiënten na de menopauze minstens twee jaar oud zijn,
of zijn ze chirurgisch gesteriliseerd (bilaterale tubaligatie, hysterectomie of
bilaterale ovariëctomie) gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de
screening.
Opmerking 3: Van KH176 is niet-genotoxisch aangetoond, beoordeeld op basis van
de Ames-test, Chromosomale Aberratie-test en in vivo Micronucleus-test.
Bovendien is een aanzienlijke systemische blootstelling door blootstelling aan
(~ 2,5 ml) sperma uiterst onwaarschijnlijk. Echter, totdat reproductieve
toxologische studies hebben bevestigd dat KH176 geen nadelig effect heeft op de
normale reproductie van volwassen mannen en vrouwen en ook geen
ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen veroorzaakt, moeten de volgende
anticonceptieve voorzorgsmaatregelen genomen worden:
• mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd
moeten bereid zijn condooms te gebruiken gedurende de hele studie.
• vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd van mannelijke proefpersonen
moeten bereid zijn om tijdens de hele studie adequate anticonceptiemethoden te
gebruiken, dwz een hormonale anticonceptiemethode (pil, vaginale ring,
pleister, implantaat, injecteerbaar, met hormonen behandeld spiraaltje) of een
spiraaltje .
12. Kan voldoen aan de onderzoeksvereisten, inclusief het slikken van
studiemedicatie
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Chirurgie van het maagdarmkanaal die de absorptie zou kunnen belemmeren.
2. Deelname aan een onderzoek van een onderzoeksproduct in de voorafgaande 3
maanden of 5 maal de halfwaarde tijd van het onderzoeksproduct (wat langer is)
voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie.
3. Gedocumenteerde geschiedenis van ventriculaire tachycardie (HR> 110 slagen /
minuut).
4. Geschiedenis van acuut hartfalen, (familie) geschiedenis van onverklaarde
syncope van congenitaal lang en kort QT-syndroom of plotselinge dood.
5. Klinisch relevant abnormale labwaarden, vitale functies of fysieke of
mentale gezondheid:
a) Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT)> 3 x
bovengrens van normaal (ULN), of bilirubine> 3 x ULN bij screening. Als een
patiënt ASAT of ALAT> 3 x ULN maar <3,5 x ULN heeft, is een nieuwe beoordeling
naar goeddunken van de onderzoeker toegestaan.
b) Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <= 60 ml / min volgens de
CKD-EPI-formule bij screening.
c) Systolische bloeddruk> 150 mmHg bij screening of baseline.
d) Alle andere klinisch relevante parameters bij screening of baseline zoals
beoordeeld door de onderzoeker.
6. Klinisch relevante abnormale ECG of hartfunctie, gedefinieerd als ST-segment
elevatie> 1 mm in I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 mm in V1, V2; QTc>
450 ms voor mannelijke proefpersonen; QTc > 470ms voor vrouwelijke
proefpersonen (lokaal, machinelezing), T-top-inversie in> 1 opeenvolgende lead.
7. Serum Hyper-kalium (> 5,0 mmol / L).
8. Serum Hypo-kalium (<3,5 mmol / L).
9. Geschiedenis van ischemische hartziekte.
10. Symptomatisch hartfalen.
11. Klinisch relevant aorta en / of mitralis valvulair defect zoals beoordeeld
door de onderzoeker.
12. Zwangerschap of borstvoeding (vrouwen).
13. Slechte voedingstoestand zoals beoordeeld door de onderzoeker.
14. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of eigenaardigheid voor een van de
componenten van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Medische voorgeschiedenis van drugsgebruik (illegale drugs zoals
cannabinoïden, amfetaminen, cocaïne, opiaten of problematisch gebruik van
voorgeschreven geneesmiddelen zoals benzodiazepinen, opiaten).
16. Het gebruik van een van de volgende medicijnen en / of supplementen binnen
4 weken of 5 keer de halfwaardetijd (afhankelijk van welke langer is)
voorafgaand aan de eerste dosering van de onderzoeksmedicatie:
a. (multi) vitamines, co-enzym Q10, vitamine E, riboflavine en
antioxidant-supplementen (inclusief, maar niet beperkt tot idebenone / EPI-743,
mitoQ); tenzij stabiel gedurende ten minste één maand vóór de eerste dosis en
stabiel gedurende het onderzoek.
b. elke medicatie die het mitochondriaal functioneren negatief beïnvloedt
(inclusief maar niet beperkt tot valproïnezuur, glitazonen, statines,
antivirale middelen, amiodaron en niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen (NSAID's)), tenzij stabiel gedurende ten minste één maand vóór
de eerste dosis en stabiel gedurende het onderzoek.
Opmerking: MitoQ en alle medicijnen die het mitochondriaal functioneren
negatief beïnvloeden, zijn toegestaan **zolang de dosis ten minste één maand
vóór de eerste dosis stabiel is gebleven en gedurende het hele onderzoek
stabiel blijft.
c. eventuele sterke CYP3A4-remmers (alle 'conazolen-antischimmelmiddelen',
HIV-antivirale middelen, grapefruit).
d. sterke CYP3A4-inductoren (waaronder HIV-antivirale middelen, carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, pioglitazon, troglitazon).
e. alle medicijnen waarvan bekend is dat ze de repolarisatie van het hart
beïnvloeden, tenzij het QTc-interval bij de screening normaal is tijdens een
stabiele behandeling (alle anti-psychotica, verschillende antidepressiva,
bijvoorbeeld nor / amytriptiline, fluoxetine, anti-emetica: domperidon
(motilium) granisetron, ondansetron). Voor een volledige lijst zie
https://crediblemeds.org.
f. elk medicijn gemetaboliseerd door CYP met een smalle therapeutische breedte.
Ter referentie (Duitsland en het Verenigd Koninkrijk):
geneesmiddelinteractietabel van de Universiteit van Indiana
(http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). Ter referentie
(Nederland): KNMP Kennisbank
(https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-000599-40-NL |
| CCMO | NL68866.091.19 |