Een fase 4, monocenter, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind, cross-over, mechanistisch interventie onderzoek naar de effecten van mono en combinatie therapie met empagliflozine (SGLT-2 remmer) en losartan (RAAS-remmer) op de renale hemodynamiek.

Ondanks de multifactoriële behandeling strategieën, blijft het resterende
risico voor de ontwikkeling en progressie van DKD hoog, en zijn er dringend
nieuwe therapieën of strategieën nodig om de nierschade in T2DM te stoppen.
SGLT2 remmers en RAAS-remmers induceren zowel glucose-onafhankelijke
nierbeschermende effecten en verbetering van de renale uitkomst, schijnbaar via
een ten minste gedeeltelijk gelijke mechanisme, de verwijding van de efferente
glomerulaire arteriole resulterend in een EGFR dip. Het gebruik van
combinatietherapie met deze agenten kan leiden tot een additief of zelfs
synergetische nierbeschermende effect in T2DM. Als zodanig kan het
gecombineerde gebruik van een SGLT2 remmer en RAS-remmer de individuele
voordelen verbeteren (bijv. vermindering van de glomerulaire druk, activering
van tubuloglomerular feedback, proximale en distale natriuresis, plasma volume
contractie en verlaging van de bloed druk).

We verwachten dat deze studie zal bijdragen aan het begeleiden van clinici in
hun besluitvormingsproces van individuele therapieën voor T2DM patiënten die
risico lopen op of lijden aan DKD.

Een monocenter, prospectief, placebogecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd,
cross-over, mechanistische interventiestudie met 4 armen in 24 metformine en/of
SU-behandelde patiënten met T2DM.

proefpersonen zullen 1:1:1:1 worden gerandomiseerd in de volgende groepen: empagliflozine + losartan, empagliflozine + Placebo, losartan + placebo of placebo + placebo

Deelnemers zullen worden gerandomiseerd voor vier maal 7 (+-1) dagen
behandeling met twee verschillende actieve studie medicijnen. Daarvan kunnen,
onafhankelijk van de toewijzing van de behandeling, gunstige effecten worden
verwacht, omdat SGLT-2-remmers de glycemische controle verbeteren en
RAS-remmers een lagere bloeddruk geven. Alle studie medicijnen zijn goedgekeurd
voor bloedglucose verlaging of hypertensie behandeling bij T2DM en
hypertensieve patiënten en, op basis van de momenteel beschikbare gegevens,
worden beschouwd als veilig. Bovendien kunnen SGLT-2-remmers in het algemeen
ook de bloeddruk en het lichaamsgewicht verlagen. Het is belangrijk om te
benadrukken dat de patiënten die suboptimale glycemische ingesteld zijn een
indicatie hebben om extra glucose verlagende medicatie te krijgen.
De meest voorkomende nadelige effecten voor empagliflozine zijn genitale
mycotische en urineweginfecties, pruritus, polyurie en nycturia. Wanneer
gebruikt in combinatie met een SU-derivaat of insuline (dat is niet het geval
in onze studie) kan hypoglykemie kan optreden. Bovendien, een lichte
empagliflozine-geïnduceerde toename van de LDL-cholesterol en verhoogde
hematocriet zijn gemeld. Op de lange termijn (negatieve) effecten van
SGLT-2-remmers worden momenteel onderzocht in grootschalige uitkomst proeven,
maar de SGLT2-inhibitior empagliflozine heeft aangetoond dat de sterfte en het
hart en nierfalen in de UITKOMST proef van de EMPA-REG (Bernard Zinman et al.,
2015) (B. Zinman et al., 2015) en de SGLT2-inhibitior canagliflozine vertoonden
vergelijkbare resultaten in de meer recente CANVAS trial (Neal et al., 2017).

Met betrekking tot de gebruikte testagents kan de infusie van Iohexol leiden
tot een warme, soms pijnlijke sensatie. Meest voorkomende maar zeldzame
bijwerkingen zijn hoofdpijn, stijfheid, zenuwpijn, misselijkheid, braken,
koorts, netelroos, maagpijn, hallucinaties en neurologische veranderingen. Bij
patiënten met een allergie voor jodide kan het overgevoelige reacties opwekken,
daarom controleren we specifiek een voor deze allergie bij screening.

Zoals in alle drugs interventie proeven, zullen we in deze studie nauwlettend
toezien op patiënten voor bijwerkingen van geneesmiddelen en studies tijdens
het vervolgbezoek en telefonisch overleg volgens GCP (zie aanhangsel A).
Deelnemers kunnen 24 uur per dag contact opnemen met het onderzoekspersoneel.

Mogelijke voordelen voordeel nemers
Deelnemers worden uitvoerig getest en bewaakt, en krijgen kwalitatief
hoogstaande zorg met veel contactmomenten zonder kosten. Daarnaast is deze
studie ideaal om de effecten van mono-en combinatietherapie met de SGLT-2
inhibor empagliflozine en RAS-remmer losaratan op renale hemodynamiek te
bespreken. De patiënt heeft de mogelijkheid om ervaring met deze agenten zonder
kosten en zou kunnen profiteren van het later (wanneer intensivering van de
therapie nodig is). Daarnaast hebben eerdere studies aangetoond dat het gebruik
van SGLT2-remmers een gunstig effect heeft op de stabilisatie van GFR en de
verlaging van de bloeddruk en het gewicht.

Mogelijke overlast voordeel nemers
In de afgelopen 10 jaar hebben we ruime ervaring opgedaan met Evenzo
veeleisende mechanistische geneesmiddelen interventiestudies bij T2DM patiënten
op nierhemodynamiek (SAFEGUARD 2012,391, RENALIS 2013,459, ELIXIRS 2014,275,
RED 2015,421, RACELINES 2017,336). Op basis van de positieve feedback van onze
deelnemers, de lage drop-out rate (max 5%) en het grote aantal deelnemers dat
terugkeert om deel te nemen aan een andere (even veeleisende) studie, we zijn
ervan overtuigd dat de last voor de deelnemers wordt opgevat als niet te hoog.
Sterker nog, we hebben op verschillende manieren gebouwd om de lasten voordeel
nemers te verlichten, waaronder duidelijke, herhaalde communicatie, frequente
contact, intensievere (diabetes) zorg, 24 uur beschikbaarheid van
onderzoekspersoneel, studie en reisvergoedingen, waardoor deelnemers om de
nieuwste studiemedicatie te ontvangen (die voor de meesten van hen niet vergoed
zouden worden in de dagelijkse praktijk) en het aanbieden van follow-up zorg in
onze kliniek voor buiten patiënten. Ten slotte moet worden opgemerkt dat
verschillende tests vergelijkbaar zijn met de huidige of eerder uitgevoerde
patiëntenzorg voor diagnostische doeleinden (bv. iohexol/PAH-klaring).
We zijn ons bewust van het feit dat in de huidige studie deelnemers meerdere
tests zullen ondergaan die een aanzienlijke tijdsinvestering van hun kant
vereisen. De totale duur van de bezoeken is 2 uur (v1) en 16 uur (bezoek 2, 3,
4, 5). Deze renale/cardiovasculaire testdagen kunnen worden waargenomen als
veeleisend dat onder andere frequente bloed-en urine afname, Infusies,
bloeddruk en hartslag omvat. Zoals hierboven vermeld, zullen alle mogelijke
maatregelen worden genomen om het ongemak voor de deelnemers tijdens de tests
te minimaliseren (bijvoorbeeld comfortabele bedden zijn beschikbaar die een
semi-ligpositie mogelijk maken).

Veiligheidsproblemen
De studie examens/testen worden als veilig beschouwd. Er zijn geen invasieve
ingrepen (naast intraveneuze perifere catheters) betrokken. Tijdens de studie
tests moeten twee "Diagnostische agentia" (d.w.z. iohexol en PAH) worden
toegediend; beide agenten zijn inert en hebben geen bijwerkingen.