I-BALL 2: Non-invasieve Ziektemonitoring in jonge kinderen met Cystic Fibrosis

Inflammatie en infectie van de luchtwegen, die leidt tot progressieve
longschade, is de voornaamste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in
Cystische Fibrose (CF). De introductie van de hielprikscreening op CF heeft een
uniek longitudinaal cohort van jonge kinderen met CF opgeleverd, waarin het
vroege ziektebeloop kan worden onderzocht. In ons centrum hebben we een
gestructureerd monitoring-programma opgezet, waarbij onder andere bronchoscopie
en CT worden verricht om de progressie van de longziekte in kaart te brengen.
In ons vorige I-BALL-onderzoekscohort zijn we erin geslaagd verschillende
inflammatoire markers broncho-alveolaire lavage (BAL)-vloeistof te
identificeren die correleren met ziekteprogressie. Specifieke markers voor
neutrofielen en macrofagen, weefselherstel en T-cel communicatie bleken
voorspellers te zijn van het ontwikkelen van bronchiëctasieën in kinderen met
CF.
Onze hypothese is dat het verder onderzoeken van biomarkers in BAL een dieper
inzicht zal bieden in de pathologische mechanismen die aan CF ten grondslag
liggen, en dat ze hiernaast ook kunnen dienen als uitkomstmaten voor
toekomstige studies. Daarnaast stellen we ook als hypothese dat
minimaal-invasieve diagnostische testen een alternatief kunnen zijn voor
BAL-afname, als het gaat om het meten van inflammatoire markers (opgehoest
slijm en ademlucht) en het detecteren van respiratoire ziekteverwekkers
(TiMaSCAN in bloed) - aangezien een bronchoscopie een ingrijpende procedure is.

Het eerste doel van deze studie is om de eerdere bevindingen te valideren, en
hierbij meer en dieper inzicht te krijgen in de biomarkers in BAL, en welke
hiervan correleren met ziekteprogressie. We doen dit door middel van
gespecialiseerde cellulaire en moleculaire karakterisering van BAL en bloed,
waarbij deze data wordt vergeleken met radiologische bevindingen op CT en
functionele longtesten.
Het tweede doel is om verschillende minimaal-invasieve methoden voor
luchtwegonderzoek te valideren (induced sputum, perifeer bloed en organische
verbindingen in ademlucht), gecombineerd met geavanceerde analysemethodes
(flowcytometrie en massaspectrometrie). Onze hypothese is dat deze testen een
minder invasief alternatief bieden voor BAL, voor het monitoren van inflammatie
en/of infectie in de lagere luchtwegen. Ons ultieme doel is om minder invasieve
en gevoeligere uitkomstmaten te vinden voor ziekteprogressie, zodat deze
toegepast kunnen worden in de kliniek om jonge kinderen met CF te kunnen
monitoren en als uitkomstmaten in therapeutische interventiestudies gebruikt
kunnen worden.

Observationele studie, met in-vitro analyse op in-vivo verkregen BAL, perifeer
bloed, induced sputum (opgehoest slijm) en ademlucht van jonge kinderen met CF,
gecorreleerd aan klinische data zoals CT-uitslagen en longfunctie middels LCI.

Op de leeftijden van 1, 3 en 5 jaar worden in het kader van de routine
monitoring een bronchoscopie met BAL, CT-thorax, LCI (longfunctie), veneuze
punctie en nasopharyngeale swab verricht. Op de leeftijden van 2 en 4 jaar
worden een veneuze punctie, LCI, nasopharyngeale swab en induced sputum
(opgehoest slijm) afgenomen in het kader van het monitoring programma. Naast
deze standaardonderzoeken, zullen we ook op de leeftijden van 1, 3 en 5 jaar
induced sputum afnemen, en jaarlijks (1-5 jaar) ademlucht en een extra
nasopharyngeale swab voor PCR. We zullen toestemming vragen om restmateriaal
van de BALV en sputum te gebruiken voor onderzoek, en om een extra buis bloed
af te nemen tijdens de jaarlijkse bloedafname.

Voor de meeste patiënten levert deelname aan deze studie een kleine extra
belasting op, zonder toegevoegde risico*s of voordelen. Het standaard
monitoring programma houdt in dat patiënten jaarlijks naar de polikliniek komen
voor een groot-onderzoek, naast de reguliere controles. Elk jaar worden een
bloedafname, lung clearance index (LCI) en nasopharyngeale swab afgenomen.
Daarnaast wordt er op de leeftijden van 1, 3 en 5 jaar een bronchoscopie met
BAL-afname, en een CT-thorax verricht. Op de leeftijden van 2 en 4 jaar wordt
in plaats van een bronchoscopie, induced sputum afgenomen.
Voor dit onderzoek zullen we de volgende extra materialen afnemen: een extra
nasopharyngeale swab voor PCR-analyse, ademlucht, een extra buis EDTA-bloed, en
induced sputum op de leeftijden van 1, 3 en 5 jaar. Voor een schematisch
overzicht van de standaard zorg en de extra afnames voor onderzoek, zie figuur
4 op pagina 16 van het protocol.

• BAL wordt afgenomen tijdens de bronchoscopie onder algehele anesthesie. Het
restmateriaal dat niet wordt gebruikt voor de klinische diagnostiek, wordt
gebruikt voor dit onderzoek, zonder extra belasting van de patiënt.
• Bloed wordt afgenomen tijdens de bronchoscopie onder algehele anesthesie op
de leeftijden van 1, 3 en 5 jaar, of tijdens de afname voor de jaarlijkse
controle op de leeftijden van 2 en 4 jaar. In beide gevallen wordt een extra
buis bloed afgenomen, waarvoor geen afzonderlijke venapunctie nodig is.
• Nasopharyngeale swab voor PCR analyse wordt afgenomen tijdens de
bronchoscopie onder algehele anesthesie op de leeftijden van 1, 3 en 5 jaar, of
tijdens het polikliniekbezoek op de leeftijden van 2 en 4 jaar. De afname onder
algehele anesthesie is geen extra belasting voor de patiënt, de afname op de
polikliniek is een kleine extra belasting.
• Uitgeademde lucht wordt afgenomen door de patiënt 10 seconden lang door een
masker te laten ademen, waarbij de uitgeademde lucht in een zak wordt
opgevangen. Dit levert een verwaarloosbare belasting voor de patiënt op.
• Induced sputum (opgehoest slijm) wordt verkregen door de patiënt te
vernevelen met een hypertone (7%) zoutoplossing, waarna het sputum uit de keel
wordt gezogen door een fysiotherapeut of researchverpleegkundige. Dit is een
vaak toegepaste methode in de kliniek om betrouwbare luchtwegkweken te krijgen
van kinderen die het moeilijk vinden om zelf op te hoesten. Verneveling met 7%
hypertone zoutoplossing wordt al veilig gebruikt als mucolyticum voor kinderen
met CF, als onderhoudsbehandeling. Induced sputum hoort al bij de standaardzorg
bij 2 en 4 jaar, en wordt als extra afname voor onderzoek toegevoegd bij 1, 3
en 5 jaar.

Ouder mogen besluiten om aan afzonderlijke onderdelen van de studie wel of niet
deel te nemen.