De Pathofysiologie van een Verstoorde Endotheel Barrière Integriteit in Septische shock

Sepsis is een conditie die wordt gekarakteriseerd door een levensbedreigende
orgaan disfunctie veroorzaakt door een gedereguleerde host respons op een
infectie. Septische shock is een subset van sepsis waarbij onderliggende
circulatoire, cellulaire en metabolische abnormaliteiten ernstig genoeg zijn om
het risico op overlijden substantieel te vergroten. De mortaliteit van
septische shock is 40%, wat voornamelijk wordt veroorzaakt door orgaanfalen.

Sepsis wordt gekarakteriseerd door de aanwezigheid van een
inflammatie-geïnduceerd acuut verlies van endotheel integriteit. Echter, is het
voor een groot deel onbekend welke pathways er ten grondslag liggen aan dit
verlies en welke processen leiden tot een verhoogde endotheliale
permeabiliteit. De verhoogde endotheliale permeabiliteit resulteert in het
verlies van vloeistoffen in het interstitium. Hierbovenop, wordt het absolute
tekort aan intravasculair vocht verergerd door vasodilatatie, dit samen
resulteert in een hypotensie en kan leiden tot een distributieve (septische)
shock. Om deze reden is volume resuscitatie met krystalloïden een van de
sleutel componenten om sepsis te behandelen. Echter, is er ook een nadeel
verbonden aan deze volume resuscitatie: oedeem vorming. Dit wordt veroorzaakt
door een verhoogde vloeistof gradiënt over het permeabele endotheel. Dit wordt
ondersteund door studies waarin is laten zien dat een restrictieve
vloeistofbalans gepaard gaat met minder orgaan falen dan een wanneer een
liberale vloeistof balans wordt gehanteerd. Dit zorgt voor een groot dilemma
bij het inzetten van vloeistof resuscitatie om sepsis te behandelen, enerzijds
is het de hoeksteen van de behandeling maar anderzijds is het een belangrijke
veroorzaker van orgaanschade, nieuwe therapeutische strategieën zijn hierom van
groot belang. Plasma is een veelbelovende kandidaat hiervoor.

In trauma rat modellen, verbeterde plasma de conditie van de glycocalyx die de
vaatwand bekleed, met hiernaast een verbeterde endotheel barrière integriteit.
Dit resulteerde in minder oedeemvorming en minder orgaanschade. Deze vinding
moedigt de vraag aan of plasma mogelijk effectief is in sepsis. in een rat
sepsis model, was plasma transfusie geassocieerd met een verhoogde
overlevingskans en verlaagde markers van inflammatie en endotheel schade
wanneer het werd vergeleken met krystalloïden transfusie. In een observationele
cohort studie in septische patiënten, was plasma transfusie geassocieerd met
verlaagde markers van endotheel activatie, waaronder vond Willebrand Factor
(vWF) antigen en syndecan-1 levels. Momenteel, is het mechanisme hierachter
onbekend.

Hierbovenop, bewerkstelligen niet alle plasma producten dezelfde effecten. In
pediatrische patiënten, was solvent detergent (SD) plasma wanneer vergeleken
met fresh frozen plasma (FFP) geassocieerd met een verhoogde overleving. Dit
benadrukt dat er specifieke componenten in plasma zitten die
protectieve/genezende effecten op de endotheel barrière hebben. Het doel van
deze studie is tweedelig: ten eerste worden de mechanismen hoe sepsis endotheel
barrière disfunctie en permeabiliteit induceert onderzocht. Ten tweede wordt
gekeken naar hoe plasma en specifieke plasma componenten de endotheel barrière
functie beïnvloeden. Dit zal ex vivo worden gedaan waarin bloed samples van
septische shock patiënten in diverse modellen zullen worden gebruikt.

In deze studie is ons doel om te onderzoeken welke pathways in septische
patiënten endotheel schade en dysfunctie veroorzaken, hiernaast willen we
onderzoeken tot welke mate, en via welke componenten plasma transfusie het
endotheel kan repareren en beschermen in sepsis.

Primaire doel:
1. Identificeren welke mediatoren in sepsis verlies van endotheel functie
bewerkstelligen.

Secondaire doelen:
2. Identificeren of plasma beschermende/genezende effecten heeft op het
endotheel in sepsis.
3. Identificeren welke componenten in plasma het endotheel stabilizeren.
4. Identificeren of er verschillen zijn tussen de plasma producten: Solvent
detergent plasma en fresh frozen plasma.

Een observationele cohort studie zal worden uitgevoerd in patiënten met een (of
met een verdenking op) septische shock die zijn opgenomen op de Intensive Care
Unit (ICU). Bloed samples zullen worden afgenomen op 2 tijdsmomenten. De eerste
bloedsample zal binnen 12 uur na opname op de ICU worden afgenomen. Het tweede
bloedsample zal 7 dagen na opname op de ICU of bij ontslag van de ICU,
afhankelijk van welke eerst komt. Demografische en klinische data zal worden
verzameld uit EPIC. Bloed samples zullen worden opgeslagen op - 80 C° voor
verdere analyse.

De patiënt heeft geen voordeel van meedoen aan de studie. De voorgestelde
studie heeft als doel om nieuwe en verbeterde manieren te vinden om het
endotheel in sepsis te repareren en beschermen, dit kan sepsis patiënten in de
toekomst ten goede komen. Het risico dat verbonden zit aan bloed verzamelen uit
de arteriële lijn is verwaarloosbaar en de studie heeft geen invloed op/zit
niet in de weg van de standaard behandeling.