Een onderzoek met meerdere toedieningen ter beoordeling van de opname en uitscheiding en activiteit van RO7234292 in hersenvocht en bloed, en de veiligheid en verdraagbaarheid na toediening in het hersenvocht bij patiënten met de ziekte van Huntington

1. Ondertekend toestemmingsformulier.
2. Leeftijd van 25 tot en met 65 jaar tijdens het ondertekenen van het
toestemmingsformulier.
3. Bevestigde ziekte van Huntington, gedefinieerd als een Diagnostic Confidence
Level (DCL) score van 4.
4. Independence Scale score van >= 70.
5. Genetisch bevestigde ziekte door middel van een DNA test met een CAP score
van > 400 (Zhang et al. 2011), als volgt berekend:
CAP = Leeftijd x (aantal CAG herhalingen - 33.66).
6. In staat om de woorden "rood", "blauw" en "groen" te lezen in de patient
zijn/haar moedertaal.
7. In staat om onbegeleid te wandelen zonder kruk of looprek en te bewegen
zonder rolstoel tijdens dagelijkse bezigheden, zoals bepaald tijdens de
screening en baseline visite. Het gebruik van een rolstoel voor lange afstanden
(groter dan 50 meter) is toegestaan.
8. BMI >= 16 en <= 32 kg/m2; totaal lichaamsgewicht > 40 kg.
9. In staat om bloedafname en lumbaalpuncties te ondergaan.
10. Geschatte glomerular filtration rate >= 60 mL/min/1.73 m2 (Cockcroft-Gault
formula).
11. Bekwaam en bereid, naar het oordeel van de onderzoeker, om te voldoen aan
alle aspecten van het protocol, inclusief het voltooien van interviews en
onderzoeken voor de duur van het onderzoek.
12. Stabiele medische, psychiatrische en neurologische status voor ten minste
12 weken voor de screening en op het moment van de inclusie.
13. Ondertekend toestemmingsformulier van de studie begeleider, indien een
studie begeleider beschikbaar is en aan de volgende criteria voldoet:
- Leeftijd >= 18 jaar.
- Betrouwbaar en bekwaam, naar het oordeel van de onderzoeker.
- Heeft voldoende kennis van de patient zijn conditie om de studie begeleider
beoordelingen over de patient in te vullen, en het is aannemelijk dat diegene,
naar het oordeel van de onderzoeker, voldoende kennis behoudt tijdens studie.
- In staat om commentaar te geven op de symptomen en functionele ervaring van
de studie deelnemer, zoals vereist in bijlage 1.
Noot: begeleiders met genetische bevestiging van het mutante gen kunnen alleen
deelnemen als ze geen bevestigde motorische symptomen hebben en, naar het
oordeel van de onderzoeker, geen ziekteverschijnselen vertonen (d.w.z. de
begeleider moet een DCL hebben van <4, en geen cognitieve of gedragsverandering
die de validiteit van de verkregen waarnemer-gerapporteerde data in twijfel zou
trekken).
Alle moeite dient gedaan worden om de studie begeleider te behouden; echter,
zou dit niet mogelijk zijn, dan kan een studie begeleider vervangen worden en
nieuwe toestemming verkregen worden.
14a: Voor vruchtbare vrouwen: ermee akkoord gaan om geen heteroseksuele
geslachtsgemeenschap te hebben of het gebruik van acceptabele contraceptiva en
akkoord gaan geen eicellen te doneren.
Acceptabele contraceptiva zijn beschreven in paragraaf 4.1.1 van protocol v2.0.
14b. Voor mannen: ermee akkoord gaan geen heteroseksuele geslachtsgemeenschap
te hebben of het gebruik van condoom en akkoord gaan geen spermacellen te
doneren.
15. Mogelijkheid om MRI-scans te ondergaan en te tolereren (bijv. Geen
claustrofobie; geen ernstige chorea of **andere aandoening die MRI-scans
uitsluit of het scannen voor de patiënt ondraaglijk maakt; geen
MRI-incompatibele intra-uteriene apparaten, metalen tandheelkundige beugels of
andere metalen implantaten).

1. Geschiedenis van poging tot zelfmoord of zelfmoordgedachten ondersteund door
een plan (d.w.z. actieve zelfmoordgedachten) waarvoor een ziekenhuisbezoek
nodig was en/of een verandering in zorgniveau binnen 12 maanden voor de
screening.
Actuele zelfmoordgedachten worden aangetoond door de C-SSRS, zoals beoordeeld
door de onderzoeker. Als zelfmoordgedachten aanwezig zijn, zal een risico
overweging gedaan worden door een goed gekwalificeerde geestelijke
gezondheidszorger om te beoordelen of deelname aan de studie veilig is voor de
patient. Milde passieve zelfmoordgedachten (d.w.z. af en toe plaatsvindende
gedachten dat het niet de moeite waard is om te leven of dat het leven zwaar
is), zonder geschiedenis van zelfmoordpogingen of ziekenhuisopname gedurende de
afgelopen 12 maanden is doorgaans acceptabel voor studie deelname, hoewel de
uiteindelijke beslissing betreffende participatie zorgvuldig gedaan zal moeten
worden en in overleg met een goed gekwalificeerde geestelijke
gezondheidszorger.
2. Actuele active psychose, verwardheid of gewelddadig gedrag.
3. Elke serieuze medische conditie of klinisch significante lab-, vitale
functie- of ECG abnormaliteit tijdens de screening die, naar het oordeel van de
onderzoeker, veilige deelname in- en afronding van de studie voor de patient in
de weg zal staan.
4. Verhoogd QTc interval (QT interval gecorrigeerd middels het gebruik van de
Fridericia's formule [QTcF] > 470 ms), baseline bradycardie < 45 bpm in rust,
of baseline tachycardie > 100 bpm in rust.
5. Familiegeschiedenis van lange QT syndroom of andere risicofactoren voor
torsades de pointes.
6. Geschiedenis bekend bij de onderzoeker of de aanwezigheid van een klinisch
significant abnormaal ECG zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief een
compleet linker bundeltak blok, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok,
of bewijs van een eerder myocardinfarct.
7. Klinische diagnose van chronische migraine of een geschiedenis van lagedruk
hoofdpijn na een lumbaalpunctie waarvoor ziekenhuisopname of een bloedpleister
nodig was.
8. Zwanger of borst voedend, of voornemens om zwanger te worden gedurende de
studie of tijdens de follow-up visite (6 maanden ± 2 weken na de laatste dosis
van de studiemedicatie).
Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve serum zwangerschapstest hebben binnen
14 dagen voor initiatie van de studiemedicatie.
9. Aanwezigheid van een geimplanteerde drain voor het afvoeren van
cerebrospinaal vocht of een geimplanteerde czs katheter.
10. Positief voor hepatitis C-virus antilichamen of Hepatitis B
surface-antigeen tijdens de screening.
11. Positief voor humaan immunodeficientievirus (HIV)-1 of HIV-2 tijdens de
screening.
12. Huidig of eerder gebruik van een ASO (inclusief klein interfererend
rubonucleinezuur [RNA]).
13. Huidig of eerder gebruik van antipsychotica voorgeschreven voor een
primaire onafhankelijke phychotische stoornis (b.v. schizofrenie,
schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis type I, ernstige psychotische
kenmerken), cholinesteraseremmers, memantine, amantadine, of riluzol binnen 12
weken van de inclusie.
14. Huidig of eerder gebruik van psychotica voor motorische symptomen of
stabilisatie van het gemoed (d.w.z. prikkelbaarheid of aggressief gedrag) met
een dosis die niet stabiel was voor ten minste 12 weken voor de screening of
die verwacht word te veranderen tussen screening en het starten van de
behandeling.
15. Huidig gebruik van tetrabenazine, valbenazine, of deutetrabenazine binnen 2
weken voor de screening of binnen 6 x de eliminatie halfwaardetijd van het
medicijn voor de screening (welke het langst is) of verwacht gebruik hiervan
tijdens de studie.
16. Huidig gebruik van supplementen (b.v. co-enzym Q10, vitaminen, creatine)
met een dosis die niet stabiel was voor ten minste 6 weken voor de screening of
die verwacht word te veranderen tussen screening en het starten van de
behandeling.
17. Huidig gebruik van antidepressiva of benzodiazepine met een dosis die niet
stabiel was voor ten minste 12 weken voor de screening of die verwacht word te
veranderen tussen screening en het starten van de behandeling.
18. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 4 weken voor de screening of 5
eliminatie halfwaardetijden van de onderzoekstherapie, welke het langst is.
19. Antiplatelet- of anticoagulatie therapie binnen 14 dagen voor de screening
of verwacht gebruik tijdens de studie, inclusief, maar niet beperkt tot,
aspirine (tenzij < 81 mg/dag), clopidogrel, dipyridamol, warfarine, dabigatran,
rivaroxaban, en apixaban.
20. Geschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie.
21. Plateletwaarde lager dan de lower limit of normal.
Plateletwaarden tussen 125,000 en 150,000 mm3 zijn toegestaan zolang de
onderzoeker bevestigt dat er geen bewijs is van een huidige bloedingsdiathese,
of coagulopathie.
22. Geschiedenis van gentherapie of celtransplantatie of een andere
experimentele hersenoperatie.
23. Gelijktijdige of geplande gelijktijdige deelname aan een interventioneel
klinisch onderzoek, inclusief expliciete farmacologische en
niet-farmacologische interventies.
Overservationele studies (b.v. de ENROLL-HD prospectieve studie) zijn
acceptabel.
24. Ongeoorloofd drugsgebruik (d.w.z. cannabis, opioide, stimulerence middelen,
hallucigeen, designerdrugs) of alcoholgebruik binnen 12 maanden voor de
screening, naar het oordeel van de onderzoeker.
25. Onmogelijk of onveilig om een lumbaalpunctie uit te voeren bij de patient.
26. Vroegere lumbale operatie waardoor het naar de mening van de onderzoeker
moeilijk of gevaarlijk maakt om een IT katheter in te brengen of een IT
injectie uit te voeren.
27. Slechte perifere veneuze toegang.
28. Scoliose of spinale deformiteit waardoor IT injecties niet haalbaar zijn in
een poliklinische omgeving.
29. Ernstige infectie waarvoor orale of intraveneuze antibiotica nodig zijn
binnen 14 dagen voor de screening.
30. Antiretrovirale medicatie.
31. Maligniteit binnen 5 jaar voor de screening, met uitzondering van basaal-
of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals
die succesvol behandeld zijn.
32. Bestaande intra-axiale of extra-axiale laesies (bijv. Tumor,
arterio-veneuze misvorming, meningeomen) zoals beoordeeld door een centraal
gelezen MRI-scan tijdens de screeningperiode.