Een gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd fase 3-onderzoek naar cabozantinib in combinatie met nivolumab en ipilimumab versus nivolumab en ipilimumab bij proefpersonen met nog niet eerder behandeld gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom met middelmatig of ongunstig risico

1. Histologisch bevestigd gevorderd (niet in aanmerking komend voor curatieve
chirurgie of bestralingstherapie) of metastatisch (AJCC-stadium IV)
niercelcarcinoom met een heldercellige component, inclusief proefpersonen met
sarcomatoïde kenmerken.
2. RCC met middelmatig of ongunstig risico gedefinieerd volgens de
IMDC-criteria.
3. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, vastgesteld door de onderzoeker.
Meetbare ziekte moet buiten het bestralingsgebied liggen als eerder
bestralingstherapie is toegediend.
4. Verzending van opgeslagen tumorweefsel (ongekleurde objectglaasjes of
paraffineblok) naar het centrale laboratorium van het onderzoek voorafgaand aan
randomisatie. Het tumorweefsel kan worden verkregen van elk orgaan behalve
hersenen of botten en mag niet langer dan 2 jaar voor de datum van
geïnformeerde toestemming zijn afgenomen. Of er moet een vers tumormonster
worden afgenomen en verzonden naar het centrale laboratorium van het onderzoek
voorafgaand aan randomisatie als er geen opgeslagen tumorweefsel beschikbaar is
of als dit ontoereikend is.
5. Herstel tot baseline of <= graad 1 CTCAE v5 van toxiciteiten als gevolg van
eerdere behandelingen, tenzij de bijwerking(en) klinisch onbelangrijk en/of
stabiel is/zijn op ondersteunende therapie. Voorbeelden van uitzonderingen zijn
proefpersonen met graad 2 neuropathie of alopecie die worden toegelaten voor
deelname aan het onderzoek.
6. Leeftijd achttien jaar of voldoen aan landdefinitie van volwassene, welke
van de twee ouder is, op de dag dat toestemming wordt verleend.
7. Karnofsky-performancestatus (KPS) >= 70%.
8. Voldoende functioneren van organen en beenmerg, gebaseerd op voldoen aan
alle volgende laboratoriumcriteria in de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie:
a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/µl (>= 1,5 Gi/l) zonder
ondersteunende granulocytkoloniestimulerende factor in de 2 weken voorafgaand
aan afname laboratoriummonster voor keuring.
b. Criterium met opzet blanco gelaten.
c. Bloedplaatjes >= 100,000/µL (>= 100 Gi/l) zonder transfusie in de 2 weken
voorafgaand aan afname laboratoriummonster voor keuring.
d. Hemoglobine >= 8 g/dl (>= 80 g/l) zonder transfusie in de week voorafgaand aan
afname laboratoriummonster voor keuring en geen klinisch bewijs van bloeding.
e. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) <= 3 x
ULN.
f. Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN (met uitzondering van totaal bilirubine voor
proefpersonen met gilbertsyndroom <= 3 x ULN).
g. Serumcreatinine <= 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 40 ml/min (>=
0,67 ml/sec) met behulp van de cockcroft-gaultvergelijking.
h. Verhouding eiwit-creatinine in de urine (UPCR) <= 1 mg/mg (<= 113,2 mg/mmol),
of 24-uurs eiwit in de urine <= 1 g.
9. In staat om de vereisten van het protocol te begrijpen en op te volgen en
moet het toestemmingsdocument hebben ondertekend voorafgaand aan alle
keuringsbeoordelingen met uitzondering van de verrichtingen die worden
uitgevoerd in het kader van de standaardbehandeling binnen het tijdsvenster van
de keuring.
10. Seksueel actieve vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten instemmen
met gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende het onderzoek
en nog eens 5 maanden voor vrouwen, en 7 maanden voor mannen, na de laatste
dosis van de onderzoeksbehandeling. Er moet ook gebruik worden gemaakt van een
barrièremethode als anticonceptie (bijv. condoom).
11. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen mogen niet zwanger
zijn op het moment van keuring. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht
kinderen te kunnen krijgen tenzij ze voldoen aan een van de volgende criteria:
gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale
salpingectomie of bilaterale oöforectomie) of gedocumenteerde postmenopauzale
status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar in
afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten
vrouwen < 55 jaar een serumconcentratie follikelstimulerend hormoon > 40 mIE/ml
hebben ter bevestiging van menopauze). Opmerking: Documentatie kan ook inhouden
evaluatie van medische dossiers, medisch onderzoek of vraaggesprek over
medische voorgeschiedenis met onderzoeksmedewerkers op de locatie.

1. Eerdere systemische anti-kanker behandeling voor niet-reseceerbaar lokaal
gevorderd of metastatisch RCC inclusief experimentele middelen.
Opmerking: Een eerdere systemische adjuvante therapie is toegestaan voor
volledig gereseceerd RCC en als recidief optrad minimaal 6 maanden na de
laatste dosis van adjuvante therapie.
Opmerking: Adjuvante therapie met een PD1 of PD-L1 remmer in combinatie met een
CTLA-4-remmer is niet toegestaan.
2. Bestralingstherapie voor botmetastase in de 2 weken, andere
bestralingstherapie in de 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Proefpersonen
met klinisch relevante complicaties van eerdere bestralingstherapie die nog
steeds aanwezig zijn, zijn niet geschikt.
3. Bekende hersenmetastasen of craniaal-epidurale ziekte tenzij toereikend
behandeld met radiotherapie en/of radiochirurgie en stabiel gedurende minimaal
4 weken voorafgaand aan randomisatie na radiotherapie, of minimaal 4 weken
voorafgaand aan randomisatie na ingrijpende operatie (bijv. verwijdering of
biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen die neurologisch symptomatisch
zijn als gevolg van hun CNS-ziekte, of die worden behandeld met systemische
corticosteroïden (equivalent aan prednison > 10 mg/dag) op het geplande moment
van randomisatie zijn niet geschikt.
4. Gelijktijdige anticoagulatie met orale antistollingsmiddelen (bijv.
warfarine, direct trombine- en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers
(bijv. clopidogrel).
a. Toegestane antistollingsmiddelen zijn:
i. Lage doses aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende
richtlijnen) en lage doses heparinen met laag moleculair gewicht (LMWH)
ii. Therapeutische doses LMWH bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen
die gedurende minimaal 1 week voor randomisatie op een stabiele dosis LMWH zijn
zonder klinisch significante bloedingscomplicaties van het antistollingsregime
of de tumor hebben gehad.
Opmerking: proefpersonen die overschakelen van een orale anticoagulans op LMWH
zijn toegestaan als de orale antistollingsmiddel werd stopgezet >= 5
halfwaardetijden van het orale antistollingsmiddel voorafgaand aan gepland
randomisatiedatum.
5. Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan
randomisatie. Het gebruik van geïnactiveerde (gedode) vaccins voor de preventie
van infectieziekten zijn toegestaan.
6. De proefpersoon heeft ongecontroleerde, significante bijkomende of recente
ziekte waaronder (maar niet beperkt tot) de volgende aandoeningen:
a. Cardiovasculaire aandoeningen:
i. Congestief hartfalen (CHF) klasse III of IV volgens de definitie van de New
York Heart Association, instabiele angina pectoris, ernstige
hartritmestoornissen (bijv. ventrikelfladderen, ventrikelfibrilleren, torsades
de pointes).
ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) >
150 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale
antihypertensieve behandeling.
iii. Beroerte (transiënte ischemische aanval (TIA), myocardinfarct of overige
ischemische systemische incidenten of trombo-embolische incidenten (bijv.
diepveneuze trombose, longembolie [DVT/LE]) in de 6 maanden voorafgaand aan
randomisatie.
Opmerking: Proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn
toegestaan indien asymptomatische en stabiel bij screening, en behandeld met
LMWH gedurende minimaal 1 week voor de randomisatie.
Opmerking: niet-symptomatische witte-stofziekte in de hersenen is acceptabel.
b. Gastro-intestinale (GI) stoornissen zoals stoornissen die gepaard gaan met
een grote kans op perforatie of fistelvorming:
i. Tumoren die het maag-darmkanaal binnenkomen, actieve maagzweer,
inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische
cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van het
ductus pancreaticus of de galbuis, of maaguitgangobstructie.
ii. Fistels in het buikgebied, GI-perforatie in het maag-darmkanaal of
intra-abdominaal abces in de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie. Volledige
genezing van een intra-abdominaal abces moet voorafgaand aan de randomisatie
zijn bevestigd.
c. Klinisch significante hematurie, hematemesis, or hemoptoë van > 0,5
theelepels (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis met significante
bloeding (bijv. longbloeding) in de 3 maanden voorafgaand aan randomisatie.
d. Caviterende longlaesie(s) of manifestatie van bekende endobronchiale ziekte.
e. Laesies die grote bloedvaten in de longen binnentreden.
f. Andere klinisch significante stoornissen zoals:
i. Auto-immuunziekte die symptomatisch is geweest of vereiste behandeling in de
afgelopen twee jaar vanaf de datum van randomisatie.
Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van de ziekte van Crohn of
colitis ulcerosa zijn altijd uitgesloten.
Opmerking: Proefpersonen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor
alleen hormoontherapie nodig is, huidstoornissen (zoals vitiligo, psoriasis of
alopecie) waar geen systemische behandeling voor nodig is, of aandoeningen die
naar verwachting niet zullen terugkeren in afwezigheid van een externe oorzaak,
mogen worden geïncludeerd.
ii. Aandoeningen die systemisch behandeld moeten worden met ofwel
corticosteroïden (dagelijks equivalent aan prednison > 10 mg) of andere
immunosuppressieve medicatie in de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
Opmerking: Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire of topische steroïden
zijn toegestaan. Bijniervervangende steroïdedoses equivalent aan dagelijks
prednison > 10 mg zijn toegestaan. Tijdelijk kortstondig gebruik van
systemische corticosteroïden voor allergische aandoeningen (bijv. allergie voor
contrastmiddel) is ook toegestaan.
iii. Actieve infectie die systemisch moet worden behandeld. Acute of chronische
hepatitis B- of C-infectie, ziekte als gevolg van bekend humaan
immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom
(aids)-gerelateerde ziekte, of bekende positieve tuberculosetest waar klinisch
of radiografisch bewijs van actief is mycobacteriële infectie.
iv. Voorgeschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende
pneumonie, geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis, of
aanwijzingen van actieve pneumonitis op CT-scan van borst tijdens keuring.
v. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
vi. Malabsorptiesyndroom.
vii. Niet-gecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
viii. Matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C).
ix. Noodzakelijke hemodialyse of peritoneale dialyse.
x. Transplantatie van solide orgaan of allogene stamcellen in de
voorgeschiedenis.
xi. Bekende voorgeschiedenis van COVID-19 tenzij de proefpersoon ten minste 30
dagen voor de randomisatie klinisch is hersteld van de ziekte.
7. Grote operatie (bijv. nefrectomie, gastro-intestinale chirurgie,
verwijdering of biopsie van hersenmetastase) in de 4 weken voorafgaand aan
randomisatie. Kleine operaties in de 10 dagen voorafgaand aan randomisatie.
Voor de randomisatie moeten proefpersonen volledige wondgenezing hebben van
grote of kleine operaties. Proefpersonen met klinisch relevante complicaties
van eerdere operaties die nog steeds aanwezig zijn, zijn niet geschikt.
8. Gecorrigeerd QT-interval berekend aan de hand van de Fridericiaformule
(QTcF) > 500 ms op elektrocardiogram (ECG) in de 14 dagen voorafgaand aan
randomisatie. Bovendien zijn proefpersonen met aanvullende risicofactoren voor
torsades de pointes (bijv. lange QT-syndroom) ook uitgesloten.
Opmerking: Als op een enkel ECG een QTcF met een absolute waarde van > 500 ms
is te zien, moeten er twee extra ECG's met tussenpozen van circa 3 min worden
gemaakt binnen 30 minuten na het eerste ECG, en het gemiddelde van deze drie
opeenvolgende resultaten voor QTcF wordt gebruikt voor het vaststellen van
eventuele geschiktheid.
9. Histologische neuropsychiatrische stoornis die waarschijnlijk belemmerend
werkt op het vermogen om te voldoen aan de protocolvereisten of het geven van
geïnf