Geindividualiseerde behandeling voor het verbeteren van de soepelheid van de linker hartkamer bij hartfalen met een behouden ejectie fractie.
Een 35-weken durende, prospectieve, dubbelblind gecontroleerde gerandomiseerde 2x2 crossover fase II studie, welke het effect onderzoekt van behandeling met eenmaal daags dapagliflozine 10mg op de linker ventrikel distensibiliteit.

Hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) is momenteel de oorzaak voor >50%
van alle patiënten met hartfalen en de prevalentie van HFpEF, ten opzichte van
hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) stijgt met 1% per jaar. De
prognose van patiënten met HFpEF is vergelijkbaar met die van patiënten met
HFrEF, met een 5-jaars mortaliteit tot 75%. Echter, de huidige medicamenteuze
behandeling van hartfalen verbetert de uitkomsten niet bij patiënten met HFpEF,
in tegenstelling tot HFrEF. Dit komt mede doordat de onderliggende
pathofysiologie van HFpEF nog onvoldoende wordt begrepen, door heterogeniteit
in patiënten en door suboptimaal studie design. In de toekomstige behandeling
van HFpEF is het daarom van belang om te veranderen van een "one size fits all"
benadering naar een meer geïndividualiseerde behandeling, gebaseerd op patiënt
fenotypering en differentiatie tussen verschillende pathofysiologische
processen.
HFpEF wordt gekarakteriseerd door een afgenomen diastolische linker ventrikel
(LV) distensibiliteit. De diastolische LV distensibiliteit wordt op myocardiaal
niveau bepaald door enerzijds elastische karakteristieken van de hartspiercel
(cardiomyocyt) en anderzijds de verschillende eiwitten aanwezig in de
extracellulaire matrix (ECM). In de ECM wordt dit voornamelijk bepaald door
collageen. Regulatie van de totale hoeveelheid collageen, expressie van
collageen type I en de mate van collageen crosslinking zijn gekoppeld aan de
mate van diastolische dysfunctie en de uitkomsten bij patiënten met HFpEF.
Naast de ECM, speelt een afgenomen compliantie vanuit de cardiomyocyt tevens
een belangrijke rol in het ontwikkelen van verlaagde diastolische LV
distensibiliteit bij patiënten met HFpEF. Het elastische sarcomeer eiwit titine
speelt een hoofdrol in het bepalen van de soepelheid van de individuele
cardiomyocyt. Titine werkt als een bidirectionele veer en is verantwoordelijk
voor de vroeg-diastolische terugslag en laat-diastolische uitrekbaarheid. De
titine-gebaseerde cardiomyocytaire compliantie ontstaat door verandering in
expressie van stugge (N2B) en compliante (N2BA) isovormen en door modificaties,
zoals fosforylering en oxidatieve veranderingen van het N2B segment.
Fosforylering van titine door proteïne kinase G (PKG) verhoogt per acuut de
compliantie. Myocardiale PKG activiteit resulteert uit activatie door de second
messenger cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP), dat op zijn beurt gegenereerd
wordt door upstream activatie via natriuretische peptiden (NP) of via
stikstofoxide (NO).
In HFpEF is de myocardiale cGMP-PKG signaal transductie cascade verminderd op
basis van afgenomen biologische beschikbaarheid van NP en NO. Hierdoor wordt de
PKG-gemedieerde titine fosforylering geremd, wat resulteert in verhoogde
stijfheid van de cardiomyocyt.
Recente experimentele studies demonstreren dat sodium glucose cotransporter 2
(SGLT 2)-remmers gunstige pleiotrope effecten hebben in het myocard, zoals
verbetering van inflammatie, oxidatieve stress, remodeling en mitochondriale
functie. Dapagliflozine verbeterde in eerder onderzoek de echocardiografisch
bepaalde LV vullingsdrukken bij patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM)
met stabiel hartfalen na 6 maanden behandeling. In cardiomyocyten, geisoleerd
uit LV biopten van patiënten met HFpEF verbeterde empagliflozine de
cardiomyocytaire stijfheid door toegenomen fosforylering van myofilamentaire
eiwitten, waaronder titine. Daarnaast is de positieve werking van SGLT2-remmers
op directe relaxatie van de myocardcellen in verschillende experimentele
studies aangetoond.
Het NT-proBNP is in patiënten met HFpEF lager dan in patiënten met HFrEF. In 25
tot 30% van de patiënten met HFpEF is er zelfs sprake van een volledig normale
NT-proBNP waarde. Dit kan worden verklaard door de lage LV wandspanning bij
concentrische LV remodeling en/of hypertrofie, een verhoogde hoeveelheid
epicardiaal vet en door metabole comorbiditeiten die zorgen voor een relatieve
NP deficiëntie.
De hoogte van NT-proBNP waarden is lineair geassocieerd met een slechtere
prognose in patiënten met HFpEF. Daarnaast blijkt de hoogte van NT-proBNP
waarden geassocieerd te zijn met therapeutische uitkomsten. In twee grote HFpEF
fase 3 studies, met overall neutrale uitkomsten, hadden alleen patienten met
een relatief lage NT-proBNP waarde echter een significante verbetering van het
primaire eindpunt.
Daarnaast is NT-proBNP positief gecorreleerd met myocardiale fibrose, bepaald
door middel van cardiale MRI met T1 mapping. Op deze wijze kan NT-proBNP aldus
een rol spelen in de pathofysiologische stratificatie en de potentiële
therapeutische responsiviteit van patiënten met HFpEF.

Doel is om het effect van dapagliflozine 10mg 1dd te evalueren op linker
ventrikel distensibiliteit in patiënten met "vroeg" HFpEF. Hierbij wordt
"vroeg" gedefinieerd als afwezigheid van belangrijke myocardiale fibrose (MRI
bepaalde extracellulair volume (ECV) <29%).

HFpEF patiënten zullen gerandomiseerd worden volgens een 2x2 crossover design.
Patiënten worden gerandomiseerd naar placebo of dapagliflozine 10mg 1dd. Dit
zullen zij 13 weken gebruiken, waarna een wash-out periode volgt van 8 weken.
Vervolgens zullen de patiënten die de eerste periode dapagliflozine kregen na
de wash-out periode de placebo krijgen voor 13 weken. Patiënten die de eerste
periode placebo hebben ontvangen, zullen na de wash-out periode 13 weken
dapagliflozine 10mg 1dd gebruiken.
Er zullen visites plaatsvinden in week 0 (baseline), week 1, 3, 6, 13, 22, 23,
25, 28 en 35. Bij 4 van deze visites zal een echocardiogram gemaakt worden ter
evaluatie van de primaire uitkomst.

Alle patiënten zullen een periode van 13 weken dapagliflozine 1dd 10mg ontvangen en een periode van 13 weken een placebo. Tussen deze periodes in zal er een wash-out periode van 8 weken zijn.

De belasting voor patiënten bestaat met name uit de studie visites, waarbij er
4 keer een echocardiogram en 10 keer een bloedafname verricht zal worden.
Daarnaast wordt van patiënten verwacht dat zij compliant zijn aan de
studiemedicatie.
De risico's bij patiënten die deelnemen aan de studie zullen zo laag mogelijk
zijn door goede screening en beoordeling van in- en exclusiecriteria. Alle
patiënten zullen de reeds voorgeschreven cardiovasculaire medicatie
continueren.
De algemene veiligheid van dapagliflozine is uiteengezet in de investigator
brochure (IB).
Dapagliflozine is momenteel geregistreerd voor het gebruik bij patiënten met
diabetes mellitus type 2 (T2DM). In deze studie wordt het effect van
dapagliflozine bij patiënten met HFpEF onderzocht, onafhankelijk van de
aanwezigheid van T2DM. Echter, DM is een veelvoorkomende risicofactor voor
HFpEF, waardoor verwacht wordt dat een groot deel van de patiënten in deze
studie T2DM zullen hebben.
Patiënten met T2DM zullen de reeds gestarte medicatie hiervoor continueren.
Gezien het glucoseverlagende effect van dapagliflozine, zal de serum glucose
waarde bij deze patiënten gecontroleerd worden gedurende de studie, zodat DM
medicatie indien nodig aangepast kan worden.
Verder is het ontstaan van een diabetische ketoacidose (DKA) een zeer zeldzame,
mogelijke bijwerking van SGLT2-remmers. Patiënten met DM zullen geïnstrueerd
worden om direct contact op te nemen met een arts indien er sprake is van
klinische symptomen passend bij DKA (polydipsie, polyurie, misselijkheid,
overgeven, hoofdpijn).
Vanwege de selectie van vroege HFpEF patiënten en de verwachte positieve
effecten van dapagliflozine in deze patiëntengroep, zullen patiënten mogelijk
minder klachten van hartfalen ervaren.