Doelen: Primair doel: het onderzoeken van de anti-tumor effectiviteit van dominostat in combinatie met avelumab in patiënten met een voortgeschreden inoperabel/uitgezaaid Merkelcelkanker met progressie op anti-PD-(L)1 antilichaam-monotherapie.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair doel: het onderzoeken van de anti-tumor effectiviteit van dominostat in
combinatie met avelumab in patiënten met een voortgeschreden
inoperabel/uitgezaaid Merkelcelkanker met progressie op anti-PD-(L)1
antilichaam-monotherapie.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire doelen: het onderzoeken van veiligheid, tolerantie, farmacokinetiek,
avelumab anti-medicijn antilichamen (ADA) en gezondheidsgerelateerde kwaliteit
van leven (HrQoL).
Verkenningsdoel: het onderzoeken van tumorweefsel op moleculaire eigenschappen
in verband met klinische parameters/klinische resultaten.
Achtergrond van het onderzoek
Onderzoeksopzet:
Fase II, multi-centraal, enkelarmig, open label met twee cohorten in
overeenstemming met eerdere anti-PD-(L)1 antilichaam-monotherapie:
Cohort 1: progressie op avelumab (anti-PD-L1 antilichaam).
Cohort 2: progressie op een willekeurig anti-PD-1 antilichaam.
Doel van het onderzoek
Doelen:
Primair doel: het onderzoeken van de anti-tumor effectiviteit van dominostat in
combinatie met avelumab in patiënten met een voortgeschreden
inoperabel/uitgezaaid Merkelcelkanker met progressie op anti-PD-(L)1
antilichaam-monotherapie.
Secundaire doelen: het onderzoeken van veiligheid, tolerantie, farmacokinetiek,
avelumab anti-medicijn antilichamen (ADA) en gezondheidsgerelateerde kwaliteit
van leven (HrQoL).
Verkenningsdoel: het onderzoeken van tumorweefsel op moleculaire eigenschappen
in verband met klinische parameters/klinische resultaten.
STUDIE RATIONALE
Onvervulde medische behoefte
Behandeling met avelumab of pembrolizumab zou een respons van ~ 33% kunnen
bereiken bij voorbehandelde chemotherapie en tussen 40% en 60% bij niet eerder
behandelde Merkelcelkanker-patiënten met chemotherapie [Nghiem, 2019; Kaufman,
2016; D'Angelo, 2018; EPAR Bavencio]. Niettemin en ongeacht de
behandelingslijn, is een aanzienlijk aantal patiënten ofwel ongevoelig voor
anti-PD- (L) 1 antilichaam monotherapie of ervaren een terugval van de ziekte
na een periode van initiële respons terwijl deze nog steeds op anti-PD- (L) 1
antilichaam therapie zijn. Voor deze patiënten bestaan **geen verdere,
goedgekeurde behandelingsopties; ze hebben een slechte prognose met een korte
resterende levensverwachting van enkele maanden. In de klinische praktijk
zullen de meeste van deze patiënten geïndividualiseerde chemotherapie of geen
verdere op kanker gerichte behandeling ontvangen, maar de beste ondersteunende
zorg.
Patiënten met recidiverende Merkelcelkanker, dat wil zeggen patiënten met een
behandelingsrespons en opeenvolgende stopzetting van anti-PD-(L)1
antilichaamtherapie gedurende meer dan 3 maanden, mogen niet aan dit onderzoek
deelnemen vanwege onzekerheden over hoe deze patiënten zullen reageren op het
opnieuw starten van anti -PD-(L)1 antilichaam monotherapie.
Overwinnen van Tumor-ontsnappingsmechanismen
Recent onderzoek heeft aangetoond dat de immunologische ontsnapping van de
tumor uit de immuunrespons van de gastheer een belangrijke rol speelt bij de
resistentie tegen anti-PD-(L)1-antilichaamtherapie. Hierbij moeten de volgende
mechanismen worden benadrukt in de context van Merkelcelkanker:
• MHC-I down-regeling:
Tumor-geassocieerde antigenen moeten worden gepresenteerd in de context van
MHC-I-moleculen om immunologisch te worden herkend door CD8 T-cellen.
Immunohistochemische evaluaties hebben een duidelijk lagere gereguleerde
expressie van MHC-I aangetoond in combinatie met een verlaagd overeenkomstig
mRNA-gehalte in Merkelcelkanker-tumorweefsel waaruit blijkt dat endogene
T-celherkenning van Merkelcelkanker-tumorantigenen aanzienlijk is verstoord, om
niet te zeggen volledig aangetast [Vandeven, 2016].
• T-celreactie:
Een robuuste intra-tumorale Merkelcelkanker-infiltratie met CD8-lymfocyten
wordt geassocieerd met een opvallende 100% overleving in een studie met N = 146
patiënten [Iyer, 2011]. Bovendien hebben aanvullende onderzoeken ook aangetoond
dat Merkelcelkanker-tumor-infiltrerende lymfocyten, waaronder CD3, CD8
T-cellen, geassocieerd zijn met een verbeterde algehele en ziekte-specifieke
overleving. Belangrijk is dat, hoewel robuuste CD8-responsen geassocieerd zijn
met een verbeterde uitkomst in Merkelcelkanker, slechts 4 tot 18% van de
Merkelcelkanker-patiënten aanwezig is met significante CD8 +
lymfocyten-infiltratie, wat suggereert dat de meeste Merkelcelkanker
intra-tumorale CD8-infiltratie blokkeren als een middel om immuundetectie te
ontwijken [Andea, 2008 ; Paulson, 2014].
• CD4 T-celpolarisatie:
In verschillende neuro-endocriene kankertypen wordt intra-tumorale infiltratie
van CD4 T-cellen subtype Th1 sterk geassocieerd met goede klinische resultaten,
als gevolg van inductie van IFN-y-secretie die intra-tumorale priming en
expansie van CD8 T-cellen vergemakkelijkt. Th1 CD4-cellen dienen ook voor het
rekruteren van pro-inflammatoire NK- en type-I-macrofagen op de tumorplaats,
waardoor robuuste anti-tumorimmuniteit wordt georkestreerd. Verschillende
experimentele benaderingen die een respons van het Th1 CD4-type bevorderen,
hebben de eerste veelbelovende resultaten laten zien in Merkelcelkanker [Iyer,
2011].
Domatinostat activeert de antigeenpresenterende machinerie door MHC I- en MHC
II-expressie op tumorcellen te verhogen en triggert tumorinfiltratie van
cytotoxische T-cellen, voornamelijk Th1 CD4-cellen, resulterend in een
verbeterde immunogeniciteit van de tumorcellen. Dit maakt de tumor en zijn
micro-omgeving meer vatbaar voor behandeling met anti-PD-(L)1-antilichamen
[Hamm, 2018, Song, 2019]. Het combineren van domatinostat met
anti-PD-(L)1-antilichamen had betere effecten op de remming van tumorgroei in
preklinische modellen. Deze synergetische immuunmodulerende effecten van
domatinostat plus anti-PD-(L)1-remmers geven de voorkeur aan domatinostat als
een unieke therapeutische partner in maligniteiten waarbij T-celinfiltratie in
tumoren een hoofdrol speelt.
Avelumab-behandeling
De gegevens uit de JAVELIN Merkel 200-studie hebben
anti-PD-(L)1-controlepuntremming gedefinieerd als de nieuwe zorgstandaard voor
patiënten met uitgezaaide Merkelcelkanker en avelumab was het eerste
geneesmiddel dat in 2017 is goedgekeurd. Het tweede medicijn dat nu is
goedgekeurd voor geavanceerd niet-resecteerbaar / gemetastaseerde
Merkelcelkanker is pembrolizumab, een anti-PD-1-remmer, goedgekeurd door de FDA
in januari 2019. Om rekening te houden met dit feit, mogen patiënten met
eerdere anti-PD-1-antilichaambehandeling ook aan dit onderzoek deelnemen. Na
deelname aan het onderzoek ontvangen alle patiënten echter domatinostat in
combinatie met avelumab.
De anti-PD-(L)1-antilichaammonotherapie moet de laatste systemische therapie
voor Merkelcelkanker zijn. Eén regel chemotherapie voorafgaand aan
anti-PD-(L)1-antilichaammonotherapie of adjuvante anti-PD- (L)
1-antilichaammonotherapie in geval van eerdere RO-resectie is toegestaan.
Conclusie
Samenvattend wordt verwacht dat domatinostat een aanzienlijk klinisch
potentieel heeft als epigenetische modificator die synergiseert met een
anti-PD- (L) 1-antilichaam om een **anti-tumor immuunrespons te bereiken bij
patiënten die vorderen met anti-PD- (L) 1-monotherapie. Deze fase II-studie is
ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van domatinostat in combinatie te
onderzoeken
Onderzoeksopzet
Fase II, multi-centrum, enkelarmig, open label onderzoek met twee cohorten
geselecteerd op eerdere anti-PD-(L)1 antilichaam-monotherapie:
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patiënten krijgen de onderzoeksmedicatie, welke uit de volgende twee componenten bestaan: • Domatinostat orale inname, 200 mg dagelijks tweemaal (BID) • Avelumab infusie 800 mg elke 2 weken (Q2W) Alle patiënten ontvangen de onderzoeksmedicatie op een open-label wijze. Tijdelijke onderbreking van de onderzoeksmedicatie (of een van de componenten) wordt toegestaan bij gevallen van behandelingsgerelateerde toxiciteiten of intoleranties.
Inschatting van belasting en risico
Domatinostat
Tot op heden zijn bij meer dan 1 patiënt de volgende bijwerkingen waargenomen:
• Effecten op bloedtellingen zoals:
o Bloedarmoede (verminderde zuurstof-transporterende capaciteit van het bloed);
dit kan kortademigheid, vermoeidheid en vermoeidheid veroorzaken
o Verminderd aantal witte bloedcellen (deze maken deel uit van het
immuunsysteem voor de verdediging tegen infecties, geassocieerd met een
verhoogd risico op infecties)
o Verminderd aantal bloedplaatjes (bloedplaatjes zijn betrokken bij de controle
van bloedingen, bijvoorbeeld na verwondingen of chirurgie)
• Gastro-intestinale symptomen zoals winderigheid, constipatie, misselijkheid,
braken, diarree (wat vochtverlies en een onbalans van mineralen in het bloed
kan veroorzaken), droge mond
• Algemene symptomen zoals vermoeidheid, koorts, koude rillingen,
slapeloosheid, duizeligheid, paresthesie, verminderde eetlust of ontsteking van
slijmvliezen, hoest, perifeer oedeem (abnormale ophoping van vocht in bepaalde
lichaamsweefsels; bijv. Zwelling van de benen)
• Huidreacties zoals uitslag en droge huid
• Veranderingen in laboratoriummetingen zoals leverfunctietests
• Overgevoelige/allergische reacties met symptomen als uitslag, rillingen,
jeuk, koorts, misselijkheid, braken en lage bloeddruk. (In het geval van
uitslag wegens een vermoede overgevoeligheidsreactie, kan er een huidbiopsie
genomen worden om de oorzaak te weten komen).
Bij patiënten die werden behandeld met medicijnen uit dezelfde medicijnklasse
als domatinostat (dwz histondeacetylaseremmers) zijn bepaalde veranderingen in
het ECG waargenomen (een zogenaamd verlengd QT-interval) die in zeldzame
gevallen kunnen leiden tot ernstige aritmieën (onregelmatige hartslag) tot
hartstilstand. Tot op heden zijn dergelijke significante ECG-veranderingen niet
waargenomen bij behandeling met domatinostat. Toch worden om veiligheidsredenen
regelmatig ECG-opnamen gemaakt tijdens het onderzoek en tijdens de
studiebehandeling. Vermijd co-medicatie waarvan bekend is dat deze het
QT-interval kan verlengen en kan leiden tot ernstige hartritmestoornissen
(onregelmatige hartslag). Uw onderzoeksarts zal met u de medicijnen bespreken
die u mogelijk moet staken tijdens de onderzoeksbehandeling.
Avelumab
Drie soorten risico's zijn geassocieerd met avelumab: algemene tekenen en
symptomen, reacties die optreden tijdens of na de infusie (zogenaamde
infusiegerelateerde reacties) en immuunbijwerkingen.
De volgende algemene bijwerkingen zijn waargenomen bij >= 10% van de patiënten
onder 1738 patiënten die werden behandeld met avelumab volgens de resultaten
van twee klinische onderzoeken bij patiënten met kanker:
Waargenomen bij 10% of meer van de patiënten
Vermoeidheid
Misselijkheid (misselijk voelen)
Diarree (vaak losse, waterige ontlasting)
Constipatie (moeite met ontlasting)
Verminderde eetlust
Infusiegerelateerde reactie
Gewicht is afgenomen
braken
Bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen)
Buikpijn
Hoesten
Pyrexia (koorts)
Dyspneu (kortademigheid)
Pruritus (jeuk) *
Perifeer oedeem (ophoping van vloeistof in het lichaam die zwelling veroorzaakt)
Musculoskeletale pijn (inclusief rugpijn, nekpijn)
Artralgie (gewrichtspijn)
Duizeligheid*
Hoofdpijn*
Hypertensie (verhoging van de bloeddruk) *
Urineweginfectie *
* bijwerkingen in de tabel, ook al treden ze op in minder dan 10%, omdat ze
deel uitmaken van de productinformatie
Hoewel avelumab een volledig humaan eiwit is, kan het risico niet volledig
worden uitgesloten dat allergische reacties of reacties in verband met de
infusies tijdens of na de infusie kunnen optreden. Symptomen kunnen zijn: koude
rillingen of beven, koorts, blozen, rugpijn, buikpijn, kortademigheid of
piepende ademhaling, bloeddrukdaling en netelroos. Infusiegerelateerde reacties
zijn al waargenomen tijdens behandeling met avelumab. Over het algemeen zijn
deze reacties mild tot matig en verdwijnen over het algemeen met een vertraging
of stopzetting van de infusie en met geschikte geneesmiddelen, maar bij minder
dan 1% van de patiënten kunnen ernstige tot levensbedreigende reacties
optreden, die geavanceerde cardiale levensondersteuning vereisen en kunnen
mogelijk fataal zijn.
Ter voorkoming van infusiegerelateerde bijwerkingen en mogelijke allergische
reacties ontvangt u 30 tot 60 minuten vóór de eerste infusies van avelumab een
premedicatie van een antihistaminicum (zogenaamde H1-blokker) en een
ontstekingsremmer (bijv. Paracetamol).
Bovendien zijn ook bijwerkingen waargenomen als gevolg van een verhoogde
activiteit van het immuunsysteem. De onderstaande bijwerkingen kunnen
tijdelijk, langdurig, permanent of de dood tot gevolg hebben. De meeste van
deze bijwerkingen zijn echter omkeerbaar. Dat betekent dat ze stoppen zodra het
medicijn wordt stopgezet. De ernstigere reacties vereisen behandeling met
geneesmiddelen die de immuunsysteemfunctie verminderen, ook immunosuppressiva
genoemd (zoals corticosteroïden of krachtigere geneesmiddelen).
De volgende immuun-gemedieerde bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die
het onderzoeksgeneesmiddel kregen en kunnen optreden, zoals:
Immuunbijwerkingen waargenomen bij 5% tot minder dan 10% van de patiënten
• Abnormale functie van de schildklier (kan een lage of hoge functie of
ontsteking van de schildklier omvatten): kan een snelle hartslag omvatten;
toegenomen zweten; extreme vermoeidheid; gewichtstoename of gewichtsverlies;
haaruitval; veranderingen in stemming of gedrag zoals prikkelbaarheid of
vergeetachtigheid; het koud hebben; constipatie; stem wordt dieper.
• Ontsteking van de huid (uitslag): kan huiduitslag, jeukende huid, roodheid
van de huid, blaren of vervelling omvatten.
Immuun bijwerkingen waargenomen bij 1% tot minder dan 5% van de patiënten
• Ontsteking van de dikke darm (colitis): kan diarree (losse ontlasting) of
frequentere stoelgang dan normaal omvatten; bloed in ontlasting of donkere,
teerachtige, plakkerige ontlasting; ernstige maagstreek (buik) pijn of
gevoeligheid.
• Ontsteking van de longen (pneumonitis): kan nieuwe of verergerende hoest,
kortademigheid, pijn op de borst omvatten.
Immuunkant waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten
• Ontsteking van de lever (hepatitis): kan geelverkleuring van de huid of van
het oogwit omvatten; ernstige misselijkheid of braken; pijn aan de rechterkant
van het maaggebied (buik); slaperigheid; donkere urine (theekleurig);
gemakkelijker bloeden of blauwe plekken krijgen dan normaal; minder hongerig
voelen dan normaal.
• Ontsteking van de nieren (nefritis): kan urineren minder dan normaal
omvatten; bloed in de urine; zwelling in enkels; verlies van eetlust.
• Lage functie van de bijnieren (klieren bovenop de nieren), wat mogelijk te
wijten is aan de verminderde functie van de hypofyse (een klier in het hoofd):
kan een zeer lage bloeddruk omvatten; extreme vermoeidheid.
• Verhoging van de bloedsuikerspiegel (diabetes): kan vaker plassen dan
normaal; meer honger of dorst hebben dan normaal, misselijkheid of braken,
buikpijn (buik).
• Ontsteking van de ogen (uveïtis): kan veranderingen in het gezichtsvermogen
omvatten.
• Ontsteking van de spieren (myositis): kan ernstige of aanhoudende spier- of
gewrichtspijn omvatten; ernstige spierzwakte.
• Ontsteking van het hart (myocarditis): kan pijn op de borst of benauwdheid
omvatten; vermoeidheid; veranderingen in de hartslag, zoals snel kloppen, of
een beat lijken over te slaan of een bonzend gevoel; zwelling van voeten en
benen; ademhalingsproblemen.
• Ontsteking van de zenuwen (syndroom van Guillain-Barre): kan sensaties van
'spelden en naalden' in armen en benen omvatten; zwakte in benen die zich
uitbreidt naar het bovenlichaam en kan leiden tot tijdelijke verlamming.
• Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis): kan pijn in de bovenbuik,
misselijkheid, braken, constipatie, gewichtsverlies, indigestie omvatten.
Enkele gevallen van immuun-gemedieerde pneumonitis, immuun-gemedieerde
hepatitis, immuun-gemedieerde pancreatitis en immuun-gemedieerde myocarditis
met fatale afloop zijn waargenomen met avelumab.
Publiek
Fraunhoferstrasse 22
Planegg-Martinsried 82152
DE
Wetenschappelijk
Fraunhoferstrasse 22
Planegg-Martinsried 82152
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd >= 18 jaar (bij ondertekening van ICF), mentaal en fysiek in staat
en bereid tot het geven van geïnformeerde toestemming voor onderzoeksdeelname.
2. Histologisch bevestigd merkelcelcarcinoom (MCC).
3. ECOG prestatiestatus <= 1.
4. MCC in een voortgeschreden, inoperabele fase III of metastatische fase IV
(inclusief patiënten die chirurgische resectie hebben geweigerd of die niet in
aanmerking komen voor een dergelijke chirurgische resectie)
[Opmerking: patiënten met PD post-R0 chirurgische resectie en
anti-PD-(L)1 antilichaamhulpstof monotherapie van ten minste 12 weken komen in
aanmerking, mits wordt voldaan aan inclusiecriterium nr. 6]
5. RECIST v1.1 evalueerbare aandoening.
6. Progressie op voorgaande anti-PD-(L)1 antilichaam monotherapie binnen de
afgelopen 12 weken voor de geplande eerste toediening van onderzoeksmedicatie,
waarbij wordt voldaan aan ten minste een van de volgende criteria:
• Radiologische criteria:
- Detectie van nieuwe laesie(s) of
- Een toename van ten minste 20% in de som van de diameters; bovendien moet de
som een absolute toename tonen van ten minste 5 mm.
• In gevallen van een niet-reseceerbare locoregionale tumor die niet via een
scan kan worden gemeten, is bepaling met een meetlat toegestaan: een enkele,
onbestraalde/onbehandelde leasie moet een diameter van > 10 mm hebben, een
toename van ten minste 20% in de diameter en een absolute toename van ten
minste 5 mm.
• Biopsie van nieuwe laesie(s) en histologische bevestiging van PD in geval van
progressie tijdens behandeling met anti-PD-(L)1-hulpstof.
7. Bevestiging van PD niet eerder dan 4 weken na eerste beoordeling van PD bij
eerdere anti-PD-(L)1 monotherapie.
[Opmerking: De bevestigingsscan kan de baselinescan voor dit onderzoek
vormen, indien evalueerbaar voor RECIST v1.1 en indien deze tijdens de
screeningfase kan worden uitgevoerd]
8. Voorafgaande behandeling met avelumab monotherapie (cohort 1) of een
willekeurige anti-PD-1 antilichaam monotherapie (cohort 2) die voldoet aan de
volgende minimum blootstellingscriteria:
• Anti-PD-(L)1 antilichaam toegediend elke 2 weken Q2W: ten minste 6
toedieningen in de afgelopen 6 maanden, de laatste dosis binnen 3 maanden voor
de geplande eerste toediening van de onderzoeksmedicatie.
• Anti-PD-(L)1 antilichaam toegediend elke 3 weken Q3W: ten minste 4
toedieningen in de afgelopen 6 maanden, de laatste dosis binnen 3 maanden voor
de geplande eerste toediening van de onderzoeksmedicatie.
• Anti-PD-(L)1 antilichaam toegediend elke 4 weken Q4W: ten minste 3
toedieningen in de afgelopen 6 maanden, de laatste dosis binnen 3 maanden voor
de geplande eerste toediening van de onderzoeksmedicatie.
9. Patiënten moeten zijn behandeld met een anti-PD-(L)1 antilichaam therapie
als de meest recente systemische anti-neoplastische therapie
10. Patiënten moeten zijn behandeld met goedgekeurde doses en schema*s avelumab
of anti-PD-1 antilichamen. Voor anti-PD-1 antilichamen voor onderzoek moeten
patiënten zijn behandeld met de aanbevolen fase 2 dosis en schema.
11. Patiënten met metastasen in hersenen of centraal zenuwstelsel komen in
aanmerking, indien asymptomatisch, chirurgisch behandeld, volledige hersen- of
stereotactische radiotherapie, klinisch stabiel (ten minste gedurende een
periode van 2 maanden voor ondertekening ICF) en voor wie geen voortgezette
steroïdetherapie noodzakelijk is.
[Opmerking: patiënten met bekende leptomeningeale carcinomatose moeten
worden uitgesloten]
12. Lokaal voortgeschreden/inoperabele MCC moet niet in aanmerking komen voor
radiotherapie als gevolg van eerdere cumulatieve stralingsbehandeling,
beoordeling van stralingsoncoloog dat de tumor waarschijnlijk niet zal reageren
op therapie of omdat radiotherapie een contra-indicatie heeft vanwege andere
redenen (bijv. tumorlocatie).
13. Bij vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moet een negatieve
zwangerschapstest via urine of serum worden aangetoond voor toediening van de
eerste dosis onderzoeksmedicatie; verder moeten zij voldoen aan het gebruik van
anticonceptiemethoden zoals omschreven in het onderzoeksprotocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Geschiedenis van ernstige therapiegerelateerde ongewenste reacties op
anti-PD-(L)1 die verdere behandeling met avelumab beletten:
- Pneumonitis: Graad 3 of 4, of terugkerend graad 2
- Hepatitis: AST of ALT meer dan 5 keer hoger dan de bovengrens van normaal of
totale bilirubine meer dan 3 keer de bovengrens van normaal
- Colitis/diarree: Graad 4 of terugkerend graad 3
- Nephritis en nieraandoeningen: serum creatinine meer dan 6 keer de bovengrens
van normaal
- Elke andere immuungemedieerde ongewenste reacties die resulteerden in een
levensbedreigende situatie voor de patiënt (exclusief endocrinologische
afwijkingen) of infusiegerelateerde reacties graad 3 of 4.
2. Meer dan één lijn van voorgaande systemische anti-neoplastische therapie
anders dan anti-PD-(L)1 antilichaam monotherapie.
3. Palliatieve radiotherapie van afzonderlijke laesies binnen 2 weken voor de
geplande toediening van onderzoeksmedicatie.
[Opmerking: Bestraalde laesies zijn niet acceptabel als doellaesies
voor RECIST 1.1.-evaluatie]
4. Patiënten die momenteel deelnemen aan, of hebben deelgenomen aan een
klinisch onderzoek waarin de laatste toediening van het te onderzoeken
medicatieproduct binnen 2 weken plaatsvond voordat werd ingestemd met
onderzoeksdeelname (d.w.z.. door ondertekening van een ICF).
[Opmerking: een patiënt in de overlevings-follow-upfase van een
klinisch onderzoek zonder verdere onderzoeksbehandeling en/of
onderzoeksprocedures komt in aanmerking.]
5. Onvoldoende herstelling (<= graad 1) van toxiciteiten en/of van complicaties
door chirurgische interventie of van vorige anti-kankertherapieën (exclusief
alopecia, moeheid of endocrinale aandoeningen bij vervangende therapie) zoals
beoordeeld door de onderzoeker.
6. Geschiedenis of huidig bewijs van klinisch relevante allergieën of
overgevoeligheden, die bekende of verdachte intoleranties omvatten voor
domatinostat of avelumab of voor bestanddelen van domatinostat-tabletten of
avelumab-infusie, inclusief bekende ernstige overgevoeligheidsreacties (graad >=
3) voor monoclonale antilichamen.
7. Onvoldoende orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende
laboratoriumparameters:
• Absolute neutrofieltelling (ANC) < 1500/µl.
• Hemoglobine (Hb) < 9 g/dl (< Hb 5.6 mmol/l), mogelijk na transfusie.
• Telling bloedplaatjes < 100.000/µl.
• Serum creatinine > 1,5 x ULN of eGFR < 60 ml/min (conform
Cockroft-Gault-formule).
• ALT of AST > 1,5 x ULN.
• Serum totale bilirubine > 1,5 x ULN.
8. Elke medische toestand met noodzaak voor continue systemische behandeling
met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere
systemische immunosuppressieve medicatie (bijv. methotrexaat, azathioprine,
interferonen, mycofenolaat, anti-TNF-stoffen en andere) binnen 2 weken
voorafgaande aan instemming met onderzoeksdeelname (d.w.z. ondertekening van
ICF) behalve het volgende: intranasaal, ingeademd, topisch, lokael steroïde-
toepassingen/injectie (bijv. intra-articulaire injectie) of afzonderlijke doses
van systemische corticosteroïden als premedicatie/preventie tegen
overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie in verband met CT-scans).
9. Elke actieve gastro-intestinale aandoening die verstorend kan werken op de
absorptie van domatinostat, gekenmerkt door malabsorptie of het onvermogen om
tabletten te slikken, conform de beoordeling van de onderzoeker.
10. Elke bekende of verdachte, huidige of chronische infectie,
immunodeficiëntie of autoimmuunziekte met noodzaak voor systemische behandeling
en/of die kan verslechteren na inname van een immuunstimulerende stof (bijv.
chronische lymfocytische leukemie (CLL) of allogene stamceltransplantatie).
[Opmerking: patiënten met diabetes mellitus type I, vitiligo, psoriasis
of hypo-/hyperthyroide aandoeningen zonder noodzaak voor immunosuppressieve
behandeling komen in aanmerking.]
11. Geschiedenis van andere hematologische of primaire vaste kwaadaardige
aandoeningen die een vorm van actieve systemische antikankerbehandeling hebben
ontvangen of benodigen (zoals, maar niet beperkt tot, hormonale
anti-kankertherapie, immunotherapie of gerichte therapie) tijdens de laatste 12
maanden voorafgaand aan instemming met onderzoeksdeelname.
12. Ontving een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan instemming met
onderzoeksdeelname.
13. Zwanger of borstvoeding.
14. Omstandigheden met noodzaak voor systemische anti-aritmische therapie
bekend voor verlenging van QT/QTc-interval, patiënten met QTcF-interval >480
msec op ten minste 2 afzonderlijke en opeenvolgende ECG*s ten tijde van de
screening of een medische geschiedenis van lang QT-syndroom.
15. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire en/of
trombo-embolische aandoeningen:
• Cerebraal vasculair infarct of beroerte.
• Ongecontroleerde hypertensie.
• Congestieve hartinsufficiëntie (New York Heart Association (NYHA) klasse III
of IV).
• Ernstige hartritmestoornis met noodzaak voor medicatie (patiënten met status
post-pacemaker en/of defibrillator-implantaten kunnen worden opgenomen).
• Symptomatische ischemische of ernstige valvulaire hartaandoeningen
• Onstabiele angina pectoris of een myocardiaal infarct binnen 6 maanden
voorafgaand aan ondertekening van ICF.
16. Patiënten met bekende HIV, acute of chronische actieve hepatitis B
(gedefinieerd als positieve titers voor HBsAg, anti-HBc-IgM of DNA) of
hepatitis C (HCV RNA als anti-HCV antilichaam-screeningtest positief is)
17. Significante (huidige of chronische) aandoeningen of andere tussentijds
optredende ziekten, psychiatrische aandoeningen of sociale situaties, die
naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, of die een buitensporig
medisch risico zouden vormen, die de uitvoering van het onderzoek zouden storen
of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten zouden storen, naar oordeel
van de onderzoeker.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-004788-30-NL |
| CCMO | NL72874.031.20 |