Primair:* Het aantonen van de klinische werkzaamheid van rozanolixizumab bij onderhoudsbehandeling bij onderzoeksdeelnemers met primaire ITPSecundair:* De veiligheid en verdraagbaarheid van rozanolixizumab beoordelenVerkennend* Het beoordelen van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
- Auto-immuunziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid is:
* Duurzame klinisch betekenisvolle bloedplaatjesrespons van * 50x109/l, zoals
gedefinieerd door het deel van de onderzoeksdeelnemers met bloedplaatjesrespons
voor ten minste 8 van de 12 weken tijdens de laatste 12 weken (week 13 tot 25)
De secundaire werkzaamheidseindpunten zijn:
* Cumulatief aantal bezoeken met klinisch betekenisvolle bloedplaatjesrespons
van * 50x109/l
* Respons gedefinieerd als aantal bloedplaatjes * 30x109/l en ten minste een
2-voudige toename ten opzichte van het niveau bij de uitgangswaarde bevestigd
op minstens 2 verschillende gelegenheden bij 2 opeenvolgende nominale bezoeken
met een tussenpoos van ten minste 7 dagen, en afwezigheid van bloeding bij het
bezoek a,b
* Volledige respons gedefinieerd als aantal bloedplaatjes * 100x109/l bevestigd
op minstens 2 verschillende gelegenheden bij twee opeenvolgende nominale
bezoeken met een tussenpoos van ten minste 7 dagen, en afwezigheid van bloeding
bij het bezoeka,b
* Tijd tot klinisch betekenisvolle bloedplaatjesrespons van * 50x109/l: tijd
vanaf aanvang met behandeling tot het bereiken van de eerste respons van *
50x109/l
* Klinisch betekenisvolle bloedplaatjesrespons van * 50x109/l op dag 8
* Tijd tot eerste noodbehandeling
* Respons gedefinieerd als verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op of
boven de gedefinieerde symptoomscoredrempel voor ITP vragenlijst voor
patiëntbeoordeling (ITP-Patiënt Assessment Questionnaire, ITP-PAQ)
De andere werkzaamheidseindpunten zijn:
* Duur van klinisch betekenisvolle bloedplaatjesrespons van * 50x109/l: gemeten
vanaf het bereiken van eerste respons tot verlies van respons (verlies van
respons gedefinieerd als aantal bloedplaatjes < 50x109/l)
* Tijd tot eerste respons: tijd vanaf het begin van de behandeling tot het
bereiken van respons
* Tijd tot eerste volledige respons: tijd vanaf het begin van de behandeling
tot het bereiken van volledige respons
* Duur van eerste volledige respons: gemeten vanaf het bereiken van volledige
respons tot verlies van volledige respons (verlies van volledige respons
gedefinieerd als aantal bloedplaatjes < 100x109/l of bloeding. Aantal
bloedplaatjes bevestigd op minstens 2 verschillende momenten)
* Het gebruik van noodmedicatie
Secundaire uitkomstmaten
Secundair:
De veiligheidseindpunten zijn:
* Optreden van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (treatment
emergent adverse events, TEAE*s)
* Optreden van TEAE*s die leiden tot terugtrekking van het
onderzoeksgeneesmiddel (investigational medicinal product, IMP)
De andere veiligheidseindpunten zijn:
* Optreden van ernstige TEAE*s
* Optreden van aan de behandeling gerelateerde TEAE*s
* Het optreden van bijwerkingen met speciale monitoring (adverse event of
special monitoring, AESM)
* Verandering in vitale functies ten opzichte van de uitgangswaarde (bloeddruk
[BD], polsslag, lichaamstemperatuur) bij iedere geplande beoordeling tijdens de
periodes van behandeling en follow-up voor de veiligheid (safety follow-up, SFU)
* Verandering in 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) ten opzichte van de
uitgangswaarde bij elk gepland ECG-bezoek
* Verandering in laboratoriumwaarden ten opzichte van de uitgangswaarde
(hematologie, waaronder stollingsparameters, klinische chemie en urineanalyse)
bij iedere geplande beoordeling tijdens de periodes van behandeling en SFU
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in concentraties van totaal
eiwit, albumine, * globuline en *-globuline
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in serum complementniveaus (C3
en C4) en plasma complementniveaus (C3a en C5a) bij iedere geplande beoordeling
tijdens het onderzoek (voor onderzoeksdeelnemers met infuusreacties of
overgevoeligheidsreacties)
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in cytokinen tijdens het
onderzoek (voor onderzoeksdeelnemers met infuusreacties of
overgevoeligheidsreacties)
Verkennend:
* ITP-bloedingsscore in een bepaalde periode en het aantal bloedingen
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Europese Kwaliteit van
leven 5-Dimensies 5 niveaus (European Quality of Life 5 5 Levels Dimension
Assessment, EQ 5D 5L)
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Kort formulier 36 item
(Short form 36 item, SF 36) vragenlijst
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de ITP-PAQ score
* Aantal en duur van ziekenhuisopnames
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Lichamelijke
vermoeidheidsinstrument (Physical Fatigue Instrument)
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Algemene indruk van ernst
door de patiënt (Patient Global Impression of Severity, PGI-S)
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Algemene indruk van
verandering door de patiënt (Patient Global Impression of Change, PGI-C)
* Plasmaconcentratie van rozanolixizumab
* ADA*s bij elke geplande beoordeling
De verkennende PD-eindpunten zijn:
* Minimumwaarde en maximale daling t.o.v. uitgangswaarde in totale
IgG-concentratie in serum
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IgG subklasse concentratie
in serum
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in immunoglobuline
concentraties (IgA, IgE, IgM) in serum
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in ITP-specifieke
auto-antilichamen in serum
De andere verkennende eindpunten zijn:
* Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in verkennende biomarkers
(voor onderzoeksdeelnemers die ernstige hoofdpijn ervaren of gastro-intestinaal
[GI] gerelateerde AESM)
* Voor deelnemers aan het onderzoek die toestemming hebben gegeven,
desoxyribonucleïnezuur (DNA), ribonucleïnezuur (RNA), genetische en
epigenetische veranderingen die kunnen worden gemeten om te begrijpen wat de
oorzaak, progressie en passende behandeling van ITP zijn
* Verkennende biomarkers zoals, maar niet beperkt tot, B-cel activerende factor
en circulerende immuuncomplexen kunnen gemeten worden om het effect van
rozanolixizumab te beoordelen
* Eiwitten en de metabolietveranderingen kunnen worden gemeten om te begrijpen
wat de oorzaak, progressie en passende behandeling van ITP zijn
* Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de
vaccinatietiters tegen Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis en
Haemophilus influenzae bij onderzoeksdeelnemers met een splenectomie
* Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de
vaccinatietiters tegen tetanus bij alle deelnemers aan het onderzoek
Achtergrond van het onderzoek
ITP is een zeldzame auto-immuunziekte. Het immuunsysteem is het afweersysteem
van ons lichaam tegen infecties.
Antilichamen zijn de verdedigers die ons deze bescherming bieden. In het geval
van een auto-immuunziekte zoals ITP, kunnen
uw antilichamen niet het verschil zien tussen vreemde eiwitten die moeten
worden geëlimineerd (uit bacteriën of virussen of
andere stoffen) en uw eigen eiwitten. Als gevolg hiervan richten ze zich op het
richten en vernietigen van bepaalde gezonde of
normale cellen zoals bloedplaatjes.
Bloedplaatjes zijn componenten van uw bloed die het helpen stollen wanneer er
een verwonding aan een bloedvat is. In ITP
richten en vernietigen de antilichamen de bloedplaatjes en de cellen die ze
produceren. Dit leidt tot een algehele vermindering
van het aantal bloedplaatjes in het lichaam. Wanneer het aantal bloedplaatjes
in uw bloed tot een bepaald niveau daalt,
ontwikkelt u een neiging om gemakkelijk te bloeden of blauwe plekken te krijgen.
Het onderzoeksgeneesmiddel is een antilichaam dat werkt als een medicijn om het
aantal defecte antilichamen in uw bloed te
verminderen. Hierdoor kan het aantal bloedplaatjes (ook wel het aantal
bloedplaatjes genoemd) toenemen.
Het doel van deze studie is ons te helpen begrijpen hoe effectief het
onderzoeksgeneesmiddel zal zijn bij het bereiken en
behouden van een voldoende aantal bloedplaatjes bij deelnemers aan de studie
met ITP.
Doel van het onderzoek
Primair:
* Het aantonen van de klinische werkzaamheid van rozanolixizumab bij
onderhoudsbehandeling bij onderzoeksdeelnemers met primaire ITP
Secundair:
* De veiligheid en verdraagbaarheid van rozanolixizumab beoordelen
Verkennend
* Het beoordelen van de klinische werkzaamheid gemeten aan de hand van de
ITP-bloedingsscore
* Het beoordelen van het effect van rozanolixizumab op de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (health related quality of life,
HRQoL)
* Het beoordelen van ziekenhuisopnames voor ITP
* Het beoordelen van het effect van rozanolixizumab op de door de patiënt
gemelde resultaten (patient reported outcomes, PRO*s)
* Het beoordelen van de plasmaconcentraties van rozanolixizumab toegediend door
middel van een subcutaan (sc) infuus
* Het beoordelen van de incidentie en het ontstaan van antigeneesmiddel
antilichamen (anti-drug antibodies, ADA) van rozanolixizumab
* Het beoordelen van de farmacodynamische (PD-) effecten van rozanolixizumab
* Het beoordelen van de werking van rozanolixizumab op verkennende biomarkers
* Het beoordelen van de invloed van behandeling met rozanolixizumab op
vaccinatietiters
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
in meerdere centra ter beoordeling van rozanolixizumab bij onderzoeksdeelnemers
met aanhoudende of chronische primaire ITP gedefinieerd als respectievelijk
meer dan 3 maanden, of meer dan 12 maanden durend sinds de diagnose.
De onderzoeksdeelnemers zullen mannelijke en vrouwelijke volwassenen zijn met
aanhoudende of chronische primaire ITP, een voorgeschiedenis van eerdere
ITP-behandeling, aantal bloedplaatjes tijdens de screening en bij de
uitgangswaarde met een gemiddelde van de twee < 30x109/l (geen enkele telling
mag > 35x109/l zijn) en een gedocumenteerde voorgeschiedenis van laag aantal
bloedplaatjes (< 30x109/l) op enig moment voorafgaand aan de screening.
Deelnemers moeten eerder één of meerdere ITP-behandelingen ontvangen hebben en
moeten in eerste instantie gereageerd hebben op dergelijke behandeling en een
huidig of eerder bloeduitstrijkje hebben dat consistent is met primaire ITP.
Onderzoeksdeelnemers die eerder een splenectomie hebben ondergaan, zullen
worden geïncludeerd in het onderzoek indien ze voldoen aan de in het protocol
gedefinieerde exclusiecriteria om bescherming tegen overweldigende
post-splenectomie infectie (OPSI) te optimaliseren. Onderzoeksdeelnemers met
een splenectomie dienen te zijn ingeënt tegen ingekapselde organismen zoals
streptococcus pneumoniae (S. Pneumoniae), Neisseria meningitidis (N.
Meningitidis) en Haemophilus influenzae (H. Influenzae) (volgens
plaatselijke/of een nationale richtlijnen, indien van toepassing) op basis van
persoonlijke inentingsdossiers. Onderzoeksdeelnemers voor wie het tijd is om
een booster te ontvangen, kunnen worden gescreend na ontvangst van de vereiste
booster.
Onderzoeksdeelnemers met een splenectomie moeten een prescreeningperiode
doorlopen voorafgaand aan het screeningbezoek ter beoordeling van
vaccinatietiters tegen de bovengenoemde bacteriën en om, indien van toepassing,
de vereiste vaccinaties te ontvangen (zie Tabel 1-3).
Het onderzoek zal beoordelen of meerdere subcutane infusies met rozanolixizumab
zal leiden tot een duurzaam, klinisch betekenisvol aantal bloedplaatjes van *
50x109/l voor ten minste 8 van de 12 weken tijdens de laatste 12 weken van de
behandelingsperiode (week 13 tot 25). Vanaf week 2 wordt het aantal
bloedplaatjes elke week gemeten in een plaatselijk laboratorium. Thuisbezoeken
voor de beoordeling van het aantal bloedplaatjes kunnen worden uitgevoerd als
deelname van het lokale laboratorium kan worden gerealiseerd.
Zodra geschiktheid is bevestigd, beginnen deelnemers op dag 1
(uitgangswaardebezoek) met de behandelingsperiode en worden in een verhouding
van 2:1 gerandomiseerd voor een eenmalige fixed-unit dosis rozanolixizumab
equivalent aan 15 mg/kg subcutaan of placebo, met de randomisatie
gestratificeerd naar de ernst van trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < of *
15x109/l) en voorgeschiedenis van splenectomie (ja of nee; onderzoeksdeelnemers
met een splenectomie in de 2 jaar voorafgaand aan de uitgangswaarde worden
uitgesloten). Na de eerste dosis (equivalent aan 15 mg/kg), ontvangen
onderzoeksdeelnemers een fixed-unit dosis rozanolixizumab gelijk aan 10 mg/kg
of placebo, om de 2 weken (Q2W) tot week 23. De laatste beoordeling van de
behandelingsperiode vindt plaats in week 25.
Gedurende de eerste 12 weken van het onderzoek (week 1 tot week 13) zijn
aanpassingen van de dosis rozanolixizumab toegestaan, afhankelijk van het
waargenomen aantal bloedplaatjes zoals beschreven in Tabel 1 1. De
dosisaanpassingsperiode is gericht op het bereiken van een rozanolixizumab
dosisregime dat een aantal bloedplaatjes handhaaft van * 50x109/l tot *
200x109/l tot week 13. Na de eerste dosis wordt een dosis die gelijkwaardig is
aan 10 mg/kg Q2W toegepast die kan worden aangepast aan dosisequivalenten van 7
mg/kg Q2W of ongeveer 4 mg/kg (totale dosis van 280 mg) Q2W op basis van het
aantal bloedplaatjes. Na deze dosisaanpassingsperiode gaan onderzoeksdeelnemers
verder met de onderhoudsperiode die loopt van week 13 tot week 25. Het
doseringsschema dat stabilisatie van het aantal bloedplaatjes bereikt in de
aanpassingsperiode zal worden voortgezet gedurende de onderhoudsperiode.
Tijdens de onderhoudsperiode dient het doseringsschema stabiel te blijven en
verdere dosisaanpassingen dienen zo mogelijk vermeden te worden. Echter,
aanpassingen voor veiligheids- en werkzaamheidsredenen zijn nog steeds
toegestaan zoals beschreven in Tabel 1 1 en Afbeelding 1-1, wat de
dosistitratie van rozanolixizumab weergeeft op basis van het aantal
bloedplaatjes
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksdeelnemers worden willekeurig toegewezen aan het IMP in een 2:1 verhouding aan respectievelijk ofwel rozanolixizumab of placebo. Een officiële tussentijdse analyse wordt uitgevoerd wanneer ongeveer 30 geschikte deelnemers behandeld zijn en beoordeelbaar zijn voor de analyse van het primaire eindpunt (d.w.z. ongeveer 20 en 10 onderzoeksdeelnemers respectievelijk in de rozanolixizumab- en de placebogroepen). Tijdens de tussentijdse analyse zal de werving doorgaan. Als het onderzoek niet op dit punt wordt beëindigd wegens futiliteit, dan zullen afhankelijk van de berekening van conditioneel onderscheidingsvermogen, nog eens 30 tot 75 onderzoeksdeelnemers gerekruteerd worden. Dus, de totale steekproefgrootte van het onderzoek kan variëren tussen ongeveer 60 en 105 onderzoeksdeelnemers als het onderzoek niet futiel is.
Inschatting van belasting en risico
De deelnemers van dit onderzoek zullen voor dit onderzoek ten minste 30
bezoeken afleggen (dit kan meer zijn als de milt verwijderd is en de
proefpersoon extra vaccinaties moet krijgen). Tijdens deze bezoeken zullen de
proefpersonen worden onderworpen aan:
Bloedafnames (totaal 428 mL bloed)
Lichamelijk onderzoek
Meten van vitale functies
zwangerschaps testen (indien vrouw)
ECG metingen
Rontgen scan (wordt alleen gedaan als de onderzoeker van mening is dat de
patiënt risico loopt op tuberculose, zie protocol 8.2.5.1)
Invullen van vragenlijsten op een elektronisch apparaat. De vragenlijsten gaan
over:
- Algemeen welzijn
- Kwaliteit van leven
- Ernst van symptonen
- Vermoeidheid
- Dagelijks functioneren
Verder kan de medicatie bijwerkingen veroorzaken zoals beschreven in E9.
Publiek
Allée de la Recherche 60
Brussels 1070
BE
Wetenschappelijk
Allée de la Recherche 60
Brussels 1070
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
-Studie-deelnemer moet ten minste 18 jaar oud zijn ten tijde van het
screeningsbezoek
-Studie-deelnemer heeft een diagnose van aanhoudende (langer dan 3 maanden) of
chronische (langer dan 12 maanden) primaire immuuntrombocytopenie (ITP) bij het
screeningsbezoek
-Studie deelnemer heeft intolerantie of onvoldoende respons gedocumenteerd op
een of meer geschikte cursussen van zorg ITP-medicatie voorafgaand aan screening
-Studie-deelnemers moeten een voorgeschiedenis hebben van een reactie op een
eerdere ITP-therapie
-Als toegelaten immunosuppressiva worden gebruikt, moet de onderzoekdeelnemer
stabiele doses krijgen gedurende gedefinieerde perioden voorafgaand aan de
basislijn (dag 1)
-Studie deelnemer heeft een gedocumenteerde geschiedenis van laag aantal
bloedplaatjes (minder dan 30x10 ^ 9 / L) voorafgaand aan screening
-Studie-deelnemer heeft een bloedplaatjestelling op Screening en op Baseline
(dag 1) met een gemiddelde van de twee minder dan 30x10 ^ 9 / L en geen enkele
telling mag hoger zijn dan 35x10 ^ 9 / L (met behulp van lokale laboratoria)
-Studie deelnemer heeft een huidige of geschiedenis van een perifeer
bloeduitstrijk consistent met ITP
-Studie-deelnemers kunnen mannelijk of vrouwelijk zijn:
a. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste
dosis van de studiebehandeling en mag tijdens deze periode geen sperma doneren
b. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als ze niet
zwanger is, zoals bevestigd door een negatieve serumzwangerschapstest of niet
van plan is zwanger te worden tijdens de deelname aan het onderzoek, geen
borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing
is:
Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
OF
Een WOCBP die ermee instemt de contraceptieve richtlijnen te volgen tijdens de
behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de dosis van de
studiebehandeling
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
-De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van arteriële of veneuze
trombo-embolie (bijv. Beroerte, voorbijgaande ischemische hechting,
myocardinfarct, diepe veneuze trombose of longembolie) binnen de 6 maanden
voorafgaand aan randomisatie of vereist antistollingsbehandeling
-Studie-deelnemer heeft klinisch significante bloedingen die onmiddellijke
bloedplaatjesaanpassing rechtvaardigen (bijv. Menorragie met significante
daling van hemoglobine)
-Studie-deelnemer heeft een bekende overgevoeligheid voor alle componenten van
het onderzoeksgeneesmiddel (IMP) of vergelijkende geneesmiddelen (en / of een
onderzoeksinstrument) zoals vermeld in dit protocol
-Studie-deelnemer heeft bewijs van een secundaire oorzaak van
immuuntrombocytopenie uit de afgelopen medische geschiedenis (bijv. Bacteriële
of virale infectie, eerdere medische geschiedenis van leukemie, lymfoom,
gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie, systemische lupus
erythematosus, auto-immuun schildklieraandoening) of medicamenteuze
behandelingen ( bijv. heparine, kinine, antimicrobiële middelen,
anticonvulsiva) of deelnemer heeft een meervoudige immuuncytopenie, bijv. het
syndroom van Evan
-Studie-deelnemer heeft naar de mening van de onderzoeker een klinisch
relevante actieve infectie (bijv. Sepsis, longontsteking of abces), of had een
ernstige infectie (resulterend in ziekenhuisopname of parenterale
antibioticabehandeling) binnen 6 weken voorafgaand aan de IMP-dosis
-Studie-deelnemer met een bekende tuberculose-infectie (TB), met een hoog
risico op het krijgen van tuberculose-infectie of latente tuberculose-infectie
(LTBI), of de huidige / geschiedenis van niet-tuberculose mycobacteriële
infectie (NTMBI)
-Studie deelnemer heeft een geschiedenis van een grote orgaantransplantatie of
hematopoietische stamcel / mergtransplantatie
-Studie deelnemer heeft intracraniële bloedingen ervaren in de laatste 6
maanden voorafgaand aan het Screeningbezoek
-Studie-deelnemer heeft een voorgeschiedenis van andere
coagulopathiestoornissen dan ITP
-Studie deelnemer heeft een Karnofsky Performance Status rating van minder dan
60% bij het Screeningbezoek
-Studie deelnemer met huidige of medische geschiedenis van immunoglobuline A
(IgA) -deficiëntie, of een meting van IgA minder dan 50 mg / dL bij het
screeningsbezoek
-Studie-deelnemer heeft een splenectomie ondergaan in de 2 jaar voorafgaand aan
het basisbezoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-003451-11-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04224688 |
| CCMO | NL72633.028.20 |