Een fase 3, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek naar Voxelotor, oraal toegediend aan patiënten met sikkelcelziekte

Sikkelcelziekte (SCD) is een erfelijke aandoening veroorzaakt door een
puntmutatie in het *-globinegen wat leidt tot de vorming van sikkelhemoglobine
(HbS). SCD komt hoofdzakelijk voor bij personen wiens voorouders afkomstig
waren uit Afrikaanse landen beneden de Sahara, Spaans sprekende gebieden van
het westelijk halfrond (Zuid-Amerika, het Caribisch gebied en Midden-Amerika),
Saoedi-Arabië, India en mediterrane landen, waaronder Turkije, Griekenland en
Italië. SCD is de meest voorkomende door een enkel gen veroorzaakte aandoening
onder Afro-Amerikanen. Een primaire en verplichte manifestatie in de
moleculaire pathogenese van SCD is de polymerisatie van zuurstofarm HbS en het
daaruit voortvloeiende sikkelvormig worden van rode bloedcellen (RBC). SCD
wordt gekarakteriseerd door hemolytische anemie en vaso-occlusie wat leidt tot
progressieve eindorgaanschade met een klinisch verloop van levenslange pijn,
invaliditeit en vroegtijdig overlijden.
Behandelingsstrategieën voor SCD hebben zich zeer langzaam ontwikkeld en de
behandeling van SCD blijft een ernstige onbeantwoorde medische behoefte.
Hydroxyurea (HU) is de enige goedgekeurde behandeling voor SCD en wordt
geïndiceerd om de frequentie van pijnlijke crises waarvoor een bezoek aan een
medische instelling nodig is te verminderen; HU heeft echter een minimaal
effect op de ernstige dagelijkse pijnlast. HU wordt beperkt door het
bijwerkingenprofiel, slechte therapietrouw van de patiënt, variabele reacties
van de patiënt en zorgen van toxiciteit op lange termijn. Naast behandeling met
HU worden bloedtransfusies gebruikt bij deze patiëntenpopulatie om
symptomatische anemie te verlichten en om bepaalde complicaties van SCD te
voorkomen (met name cerebrovasculaire complicaties). Het tegengaan van
sikkelvorming door bloedtransfusies brengt beperkingen met zich mee: de
behandelingen zijn duur, niet uniform toegankelijk en gaan gepaard met
risico's.
De enige curatieve behandeling is beenmergtransplantatie van een
histocompatibele donor, een mogelijkheid die vanaf de jaren '90 van de vorige
eeuw beschikbaar is, maar beenmergtransplantatie draagt aanzienlijke risico's
met zich mee en wordt geassocieerd met een mortaliteitspercentage van ongeveer
5%. Ondanks de huidige standaardbehandeling, waaronder HU, bloed-
transfusie en palliatieve therapie voor acute aanvallen, blijven patiënten met
SCD lijden aan ernstige morbiditeit en premature mortaliteit.
Tot op heden zijn er geen geneesmiddelen goedgekeurd die specifiek en direct
gericht zijn op HbS-polymerisatie, het onderliggende mechanisme van SCD. Bij
sikkelcelziekte is er een grote onvervulde behoefte aan therapieën met een
preventieve en mogelijk ziektewijzigende werking (met een nieuw
werkingsmechanisme).
Omdat oxyhemoglobine een krachtige remmer van HbS is, is allosterische
modificatie van Hb om het deel oxyhemoglobine te vergroten een veelbelovende
strategie om remming te bereiken van HbS in alle rode bloedcellen (RBC).
Eerdere experimentele geneesmiddelen en benaderingen (stopgezet vanwege slechte
farmaceutische eigenschappen of off-target toxiciteit) hebben een experimenteel
ontwerp ('Proof of Concept') voor de HB-modificatiebenadering gegeven door het
aantonen van een toename van oxyhemoglobine, een afname van klinische
biomarkers van hemolyse en een verbetering in de incidentie van vaso-occlusieve
crisis (VOC). Global Blood Therapeutics (GBT) heeft GBT440 ontwikkeld, een
klein-molecuul allosterische modulator van Hb-zuurstofaffiniteit, voor de
behandeling van SCD. GBT440 wordt oraal toegediend. Gegevens uit GBT440-001
fase 1/2-onderzoeken hebben bevestigd dat behandeling met GBT440 gedurende
maximaal 90 dagen bij deelnemers met SCD resulteerde in een toegenomen
Hb-zuurstofaffiniteit, snelle en aanhoudende verbetering van klinische hemolyse
in overeenstemming met een remming van HbS-polymerisatie en aanvaardbare
veiligheid en verdraagbaarheid bij toediening in het doelbereik van 20 tot 30%
Hb-modificatie. Analyse en modellering van de blootstelling-responsrelaties van
onderzoek GBT440-001 maakt dosesselectie van GBT440 mogelijk om te worden
onderzocht in fase 3, waarbij ongeveer 20% tot 30% Hb-modificatie wordt
gehandhaafd (met een hogere dosis die dit doel haalt bij een groter deel van de
deelnemers).

Primair:
Het primaire doel is om het effect van voxelotor in vergelijking met placebo op
de verbetering van hemoglobine te beoordelen

Secundair:
De secundaire doelstellingen zijn om de effecten van voxelotor te beoordelen in
vergelijking met placebo op:
klinische metingen van hemolyse
Lange termijn VOC-incidentie

Verkennend
De verkennende doelstellingen zijn om de effecten te evalueren van voxelotor
vergeleken met placebo op:
- Sickle Cell Disease Severity Measure (SCDSM)
- EuroQol EQ-5D-5L-gezondheidsvragenlijst (EQ-5D-5L*)
- Clinical Global Impression of Change (CGIC) - Alleen groepen 1 en 2
- Incidentie en tijd tot eerste RBC-transfusie en post-baseline aanvang van VOC
- Aanwezigheid op School- en / of werk en het gebruik van opioïden tijdens de
behandelingsperiode zoals vastgelegd via eDiary
- Metingen gerelateerd aan de pathofysiologie van SCD en de toepasbaarheid als
farmacodynamische markers om te evalueren inclusief inflammatoire biomarkers
(alleen Deel 1), nierfunctie en RBC-reologie
- voorspellende metingen van respons op voxelotor te beoordelen.

Veiligheid
De veiligheidsdoelstellingen zijn om de veiligheid van voxelotor te beoordelen
vergeleken met een placebo op basis van bijwerkingen (AE, adverse event),
klinische laboratoriumtests, lichamelijke onderzoeken en andere klinische
metingen (bijv. staken van behandelingen door bijwerkingen en
dosisverlagingen).

Farmacokinetiek
De farmacokinetische (PK) doelstelling is het beoordelen van de PK van
voxelotor zoals geëvalueerd door populatie PK-analyse.

Dit onderzoek is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind,
parallelgegroepeerd, multicenter onderzoek met deelnemers in de leeftijd van 12
tot 65 jaar met SCD (HbSS of HbS*0 thal.)
dat wordt uitgevoerd in drie groepen met onderzoeksdeelnemers: groep 1, 2 en 3.
De belangrijkste doelen voor elke groep zijn:
Groep 1:
* Dosisselectie: verschillende doseringen GBT440 voor verder onderzoek.
* Definitieve bepaling van eindpunten voor metingen van door de patiënt
gerapporteerde resultaten voor de belangrijkste populatieanalyse
* Kwalificatie van elektronisch door de patiënt gerapporteerde resultaten
(ePRO) voor de belangrijkste populatieanalyse
Groep 2:
* Om naadloze overgang van groep 1 naar groep 3 mogelijk te maken door verder
te gaan
met insluiting en gegevensverzameling in het onderzoek tijdens de
behandelingsperiode
van groep 1 en gegevensanalyse (aangeduid als Groep 1 Analyse).
Groep 3:
* Werkzaamheid en veiligheid vaststellen van GBT440 in de geselecteerde dosis.
De definitieve reeks gegevensanalyses (aangeduid als 'belangrijkste populatie')
omvat
* Deelnemers groep 2
* Toegewezen aan placebo
* Toegewezen aan de geselecteerde dosis en
* Alle deelnemers van groep 3.

Deelnemers die 1500 mg GBT440 krijgen, ontvangen vijf capsules of tabletten van 300 mg, eenmaal daags oraal toe te dienen; deelnemers die 900 mg GBT440 krijgen, ontvangen drie capsules of tabletten van 300 mg en 2 capsules of tabletten met placebo, eenmaal daags oraal toe te dienen. Deelnemers gerandomiseerd naar placebo ontvangen 5 capsules of tabletten met placebo, eenmaal daags oraal toe te dienen. Het onderzoeksmiddel kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Deelnemers in groep 1 moeten het onderzoeksmiddel 's ochtends innemen en mogen 4 uur vóór en 4 uur na inname van het onderzoeksmiddel geen maaltijden met een hoog vetgehalte nuttigen. Deelnemers van groep 2 en groep 3 kunnen het onderzoeksmiddel 's ochtends of 's avonds innemen, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip gedurende het onderzoek (deelnemers in groep 2 en groep 3 hebben geen voedingsrestricties/-vereisten).

Klinische ervaring wijst erop dat GBT440 veilig is en goed wordt verdragen over
een breed scala van doses en het zal naar verwachting een gunstig
baten-risicoprofiel in dit voorgestelde onderzoek hebben bij patiënten met SCD.
Deze ervaring is afkomstig van 11 klinische onderzoeken: een fase 1/2-onderzoek
met gezonde deelnemers en deelnemers met SCD (GBT440-001), een fase
2-a-onderzoek met kinderen (GBT440-007), het verlengingsonderzoek (GBT440-024)
en 8 klinische farmacologische onderzoeken (GBT440-002, GBT440-003, GBT440-004,
GBT440-005, GBT440-008, GBT440-017, GBT440-018 en GBT440-019). Vanaf 30
september 2016 zijn in alle 11 onderzoeken in totaal 205 gezonde deelnemers, 47
volwassen deelnemers met SCD en 7 kinderen met SCD behandeld met een enkele
dosis of meerdere dosis GBT440. In de onderzoeken met meerdere doses waren de
meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn, rugpijn, pijn, diarree, vermoeidheid,
hoesten, uitslag en sikkelcelanemie met crisis, met name graad 1 of graad 2 in
ernst, en de meeste verdwenen zonder behandeling en zijn eenvoudig te
controleren. De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerking
(zoals beoordeeld door de onderzoeker) die optrad bij deelnemers met SCD was
hoofdpijn in graad 1 of 2 (28% GBT440 en 36% placebo). Bij deelnemers met SCD
werden alle ernstige (graad 3) bijwerkingen beschouwd als niet gerelateerd aan
het onderzoeksmiddel maar als overeenkomend met gangbare klinische voorvallen
bij deze patiëntenpopulatie. Er is geen bewijs van aan mechanismen gerelateerde
toxiciteit (weefselhypoxie) zoals aangeduid door klinische observaties, vitale
functies, ECG's, hematologische veranderingen of cardiopulmonale
inspanningstest. De PK is evenredig met de dosis, met bewijs van hoge
GBT440-selectiviteit voor Hb, zoals blijkt uit een hoge RBC:
plasma/geneesmiddel-ratio. GBT440 resulteerde in een grote en aanhoudende
afname van klinische metingen van hemolyse en een verbetering van anemie.
Het resultaat in respons op de behandeling van GBT440-001 komt overeen met de
remming van HbS-polymerisatie, hetgeen leidt tot afgenomen schade aan de rode
bloedcellen, verbeterde levensduur van rode bloedcellen, minder ontstekingen en
verbeterde zuurstofafgifte aan weefsels.
Over het geheel genomen, ondersteunen de gegevens over veiligheid en respons op
de behandeling tot nu toe verder onderzoek naar GBT440 als een mogelijke
ziektewijzigende behandeling voor SCD.