Een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde gerandomiseerde klinische studie met valsartan voor de preventie van het acute respiratoir distress syndroom bij patienten opgenomen in het ziekenhuis met een SARS-CoV-2 infectie

De huidige COVID-19 pandemie leidt tot veel ziekte en overlijdens ten gevolge
van de ontwikkeling van acute longschade, het zogenaamde *acute respiratory
distress syndrome* (ARDS). Het renine-angiotensine-systeem (RAS) speelt een
belangrijke rol in de ontwikkeling van ARDS, zoals ook al bekend is uit de SARS
en MERS epidemieën en longinfecties met influenza en het RS-virus. ACE2 is één
van de enzymen in de RAS-cascade.
Bij patiënten met SARS bindt een eiwit van het virus aan ACE2 om een complex te
vormen voor internalisatie in de cel. De daaropvolgende afname in ACE2
concentraties zijn gerelateerd aan het mechanisme tot het ontstaan van
longschade. De vermindering van ACE2 resulteert in een overvloedige ophoping
van angiotensine II, en de stimulatie van de angiotensine II type 1a receptor
verhoogt de pulmonale vaatpermeabiliteit, en dat biedt mogelijk een verklaring
voor de toegenomen longschade bij verminderde ACE2 activiteit.
In een muismodel is aangetoond dat angiotensine receptor blokkers (ARBs)
beschermen tegen longschade. Daarom zijn de beschikbare ARBs, zoals valsartan,
potentieel in staat om het door angiotensine II gemedieerde ziekteproces te
blokkeren. Op dit moment zijn er twee elkaar aanvullende mechanismen
gesuggereerd waarop deze blokkade plaatsvindt: ARBs blokkeren de overvloedige
angiotensine-gemedieerde AT1R activatie; en 2) ze verhogen ACE2, waardoor
angiotensine II concentraties dalen en de productie van het beschermende
vasodilaterende angiotensine 1-7. In het kader van bovenstaande, zijn ARBs
mogelijk in staat om de ontwikkeling van longschade te voorkomen en daarmee
ziekte (m.a.w. IC opnames en beademing) en mortaliteit af te wenden.
Er is dringend behoefte aan een effectieve behandeling die snel voor veel
mensen beschikbaar kan zijn. Er is inmiddels >20 jaar ervaring met valsartan,
het bijwerkingenprofiel is bekend. Daarnaast is het goedkoop en per direct
wereldwijd beschikbaar.

Het onderzoeken van het effect van de ARB valsartan in vergelijking met placebo
op het optreden van IC opname, mechanische beademing of dood.

Een dubbelblind, placebo-gecontroleerd 1:1 gerandomiseerde klinisch onderzoek.

De active-treatment groep ontvangt valsartan in een dosering getitreerd op geleide van bloeddruk tot een maximum van 2 maal daags 160mg. De placebo groep ontvangt een placebo ook getitreerd op bloeddruk. Deelnemers worden maximaal 14 dagen behandeld, of korter in geval van ontslag uit het ziekenhuis of het optreden van het primaire eindpunt binnen 14 dagen.

Deelnemers worden gevraagd studiemedicatie in te nemen (valsartan of placebo)
voor een duur van 14 dagen of tot aan ziekenhuisontslag of tot aan het bereiken
van het primaire eindpunt.
Er is veel ervaring met valsartan bij patienten met hart- en vaatziekten. In
die setting is het veiligheidsprofiel bekend. Bijwerkingen zijn zeldzaam
(ongeveer 2%). Bekende voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, hoofdpijn,
hyperkaliemie en hypotensie; meer zeldzaam zijn misselijkheid, braken en
hoesten. Lever- en nierfalen, leucopenie, angio-oedeem zijn ernstig, maar
zeldzame bijwerkingen. Geregistreerde interacties zijn fluconazol, rifampycine
en andere kalium-verhogende medicatie.
Met betrekking tot hypotensie, we verwachten bij een maximale dosering van
valsartan een respectievelijke daling in systolische en diastolische bloeddruk
van 16 en 12 mmHg. Met inachtneming van de exclusiecriteria en het
titratieschema verwachten we dat een gemiddelde bloeddruk gewaarborgd is om
adequate orgaanperfusie te behouden.
Omdat SARS-CoV-2 een relatief nieuw virus is, moeten we nog ontdekken hoe het
virus precies werkt. Daarom zijn specifieke interactie of bijwerkingen bij
SARS-CoV-2 geïnfecteerde patiënten niet te voorspellen.

Er is opgeroepen tot voorzichtigheid met ARBs en ACE-remmers bij patienten met
SARS-CoV-2, vanwege de bevinding dat deze middelen ACE2 verhogen en dat ACE2
kan dienen als toegangsweg tot de cel voor het virus. Echter, zoals de Europese
Vereniging van Cardiologie heeft daarover het volgende gezegd: *There is a lack
of any evidence supporting harmful effect of ACE-I and ARB in the context of
the pandemic SARS-CoV-2 outbreak*. Ook de Amerikaanse cardiologische
verenigingen hebben daarover het volgende gezegd: : "The continued highest
standard of care for cardiovascular disease patients diagnosed with COVID-19 is
top priority, but there are no experimental or clinical data demonstrating
beneficial or adverse outcomes among COVID-19 patients using ACE-I or ARB
medications. We urge urgent, additional research that can guide us to optimal
care for the millions of people worldwide with cardiovascular disease and who
may contract COVID-19. These recommendations will be adjusted as needed to
correspond with the latest research."
Daarnaast heeft Kuster in een recente publicatie in het European Heart Journal
bondig de controverse beschreven en naar voren gebracht dat ARBs wellicht een
protectief effect hebben.
Daarbovenop zijn er een aantal andere argumenten die ondersteuning bieden aan
de opvatting dat een verhoogd ACE2 juist goed is voor patiënten met SARS-CoV-2
infectie:
1) Een belangrijke risicofactor voor een ernstige SARS-CoV-2 infectie is het
mannelijke geslacht. Het ACE2-gen zit op het X-chromosoom, en inderdaad,
vrouwen met 2 X-chromosomen hebben 30% meer ACE2 expressie dan mannen.
2) ARBs leiden tot hogere ACE2 concentraties. Als hoge ACE2 concentraties
inderdaad zouden leiden tot een nadelig effect, dan zou je verwachten dat het
gebruik van ARBs zou leiden tot ernstigere SARS-CoV-infecties. Echter, uit zeer
voorlopige data, zien we het tegenovergestelde: 1) In Italië is er een
(niet-significante) negatieve correlatie tussen het gebruik van ARBs en aantal
doden ten gevolge van SARS-CoV-2 (persoonlijke communicatie, professor
Zwinderman, AMC), terwijl ook uit data van het JBZ Den Bosch toen dat patienten
met ARDS meer medicatie gebruiken die resulteren in RAS activatie dan RAS
inhibitie (persoonlijke communicatie professor Pinto, AMC).
Onze studie is statistisch gepowered om een 28% relatieve reductie aan te tonen
op het risico op IC opname, mechanische ventilatie en dood. Naast het effect op
morbiditeit en mortaliteit zou een dusdanig effect ook een belangrijke invloed
op het gebruik van schaarse medische middelen en personeel.