We willen de renale hemodynamische effecten van empagliflozine onderzoeken bij mensen met een behouden of verminderde nierfunctie met T2DM en mensen met een verminderde nierfunctie zonder T2DM, allemaal met en zonder adenosineblokkade.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Onderzoek van de effecten van 7 dagen therapie met de SGLT2-remmer
empagliflozine (10 mg QD) versus placebo op gemeten glomerulaire
filtratiesnelheid (mGFR)) in metformine en / of sulfonyl (SU) behandelde
T2DM-patiënten met normale nierfunctie, metformine, SU en / of met insuline
behandelde T2DM-patiënten met nierfunctiestoornis en hypertensieve mensen
zonder T2DM met nierfunctiestoornis, alle behandeld met RAS-blokkers
Secundaire uitkomstmaten
1) Renale hemodynamiek inclusief effectieve renale plasmastroom (ERPF) en
niervasculaire weerstand (RVR)
2) Systemische hemodynamica (gemiddelde arteriële druk (MAP) & hartslag)
3) Door cafeïne veroorzaakte veranderingen in de hemodynamiek van de nier,
waaronder GFR, ERPF en RVR
4) Empagliflozine-geïnduceerde proximale natriumuitscheiding door fractionele
uitscheiding van lithium te gebruiken als surrogaat van proximale
natriumbehandeling.
Achtergrond van het onderzoek
Wereldwijd is diabetische nierziekte (DKD) de meest voorkomende oorzaak van
chronische en eindstadium nierziekte. Grootschalige prospectieve
gerandomiseerde klinische onderzoeken geven aan dat intensievere glucose- en
bloeddrukcontrole, de laatste vooral door het gebruik van middelen die
interfereren met het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAS), het begin en
(met name) de progressie van DKD stopt, in beide type 1 Diabetes Mellitus
(T1DM) en type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) patiënten. Ondanks het brede gebruik
van angiotensine-converting enzyme (ACE) -remmers en
angiotensinereceptorblokkers (ARB's), ontwikkelt echter een aanzienlijke
hoeveelheid patiënten DKD (20-40%), wat een onvervulde behoefte aan
renoprotectieve therapieën aangeeft, omdat DKD grotendeels de verhoogde
sterfterisico door hart- en vaatziekten (CVD) bij mensen met diabetes.
Natrium-glucose gekoppelde transporters (SGLT-2) -remmers zijn een relatief
nieuw glucoseverlagend medicijn voor de behandeling van T2DM, omdat ze de
plasmaglucose verlagen door renale glucoserbsorptie te blokkeren. Bovendien
oefenen deze middelen pleiotrope acties uit die verder gaan dan
glucosecontrole. Als zodanig verminderen SGLT-2-remmers de proximale
natriumreabsorptie, verlagen ze de bloeddruk, het lichaamsgewicht en urinezuur.
In grote onderzoeken en waarschijnlijk door deze pleiotrope effecten,
verminderen SGLT2-remmers cardiovasculaire mortaliteit, ziekenhuisopname voor
hartfalen en verminderen nierziekte in het eindstadium. Op dit moment blijven
de renoprotectieve mechanismen die betrokken zijn bij SGLT-2-remming nog steeds
speculatief, hoewel een consistente bevinding is dat SGLT-2-remmers de
geschatte eGFR verminderen na de eerste dosering, die omkeerbaar is na
stopzetting van de behandeling. Deze "dip" duidt op een hemodynamisch
nierfenomeen dat doet denken aan de RAS-blokkers en wordt verondersteld een
vermindering van de intraglomerulaire druk te weerspiegelen.
De mechanismen van deze observatie zijn slechts gedeeltelijk door ons en
anderen onderzocht. Uit studies in mensen met T1DM wordt verondersteld dat
SGLT-2-remming de afgifte van natriumchloride aan de macula densa verhoogt, wat
op zijn beurt de afferente arteriolaire weerstanden verhoogt, bekend als
tubuloglomerulaire feedback (TGF), waardoor de glomerulaire (hyper) filtratie
en hydrostatische druk wordt verminderd . We hebben onlangs een klinische proef
bij mensen met T2DM uitgevoerd om te onderzoeken of dit ook bij deze patiënten
geldt. Verrassend genoeg toonde deze studie aan dat de renohemodynamische
acties van SGLT-2-remming in T2DM niet te wijten zijn aan afferente
vasoconstrictie, maar eerder aan effectieve vasodilatatie [van Bommel / van
Raalte Kidney International 2019 in druk]. We realiseerden ons dat de aan
SGLT-2 gekoppelde dip in eGFR onvoldoende wordt begrepen. De toename van
natriumuitscheiding na SGLT-2-remmingspieken op dag 2-3, waarna het
normaliseert. Het is onbekend of deze daling van eGFR verband houdt met deze
piek in natriumuitscheiding, omdat de daling blijft bestaan **na normalisatie
van natriumuitscheiding. Daarom is het mogelijk dat glucosurie, door osmotische
diurese te induceren, de belangrijkste oorzaak is van de verlaging van de
intraglomerulaire druk meer dan natrium, aangezien SGLT-2-remmers aanhoudende
glucosurie veroorzaken.
Verder weten we dat SGLT-2-geïnduceerde glucosurie en mogelijk
natriumuitscheiding afhankelijk is van de nierfunctie en HbA1c en bijgevolg
verminderd is bij mensen met CKD of zonder T2DM. De renoprotectieve effecten in
T2DM worden echter ook waargenomen bij patiënten met een nierfunctiestoornis en
lijken statistisch onafhankelijk van glucosespiegels. Tot nu toe is niet
onderzocht of de SGLT-2-geïnduceerde eGFR-veranderingen optreden bij mensen met
CKD met of zonder T2DM. Het is klinisch relevant om de renale hemodynamiek van
SGLT-2-remmers in deze populaties te begrijpen, omdat we dan de resultaten van
de lopende onderzoeken bij mensen met CKD zonder T2DM, zoals EMPA-KIDNEY en
DAPA-CKD, kunnen interpreteren.
Onlangs zijn potentiële mediatoren van renale arteroltonus, zoals adenosine,
gemeten om meer inzicht te krijgen in mechanismen van door SGLT-2-remmer
geïnduceerde veranderingen in renale hemodynamiek. Van adenosine is bekend dat
het de preglomerulaire arteriolaire weerstand verhoogt. Adenosine was
significant verhoogd na SGLT-2-remming, zoals ook werd waargenomen bij
patiënten met type 1 diabetes. Het kan echter ook postglomerulaire
vasodilatatie veroorzaken via activering van A2aR in aanwezigheid van
RAS-blokkade. Eén studie bij T1DM-ratten heeft aangetoond dat verhoogde
adenosinegeneratie door de macula densa in reactie op SGLT-2-remming
hyperfiltratie onderdrukt, omdat de verbeteringen in preglomerulaire
arteriolaire resistentie werden opgeheven na toediening van
adenosine-antagonisten. Tot op heden is dit niet onderzocht bij T2DM-mensen.
Daarom zal deze studie TGF-responsen met en zonder adenosineblokkade door
cafeïne beoordelen.
Doel van het onderzoek
We willen de renale hemodynamische effecten van empagliflozine onderzoeken bij
mensen met een behouden of verminderde nierfunctie met T2DM en mensen met een
verminderde nierfunctie zonder T2DM, allemaal met en zonder adenosineblokkade.
Onderzoeksopzet
Een single-center, prospectieve, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde,
gerandomiseerde, cross-over mechanistische interventiestudie om de renale
hemodynamische effecten van empagliflozine te onderzoeken bij patiënten met
diabetes mellitus type 2 met een behouden of verminderde nierfunctie en
normoglycemische personen met een verminderde nierfunctie functie
Onderzoeksproduct en/of interventie
Empagliflozin 10 mg of placebo
Inschatting van belasting en risico
In de afgelopen 10 jaar hebben we ruime ervaring opgedaan met vergelijkbaar
veeleisende mechanistische geneesmiddeleninterventiestudies bij T2DM-patiënten
met renale hemodynamica (SAFEGUARD 2012.391, RENALIS 2013.459, ELIXIRS
2014.275, RED 2015.421, RACELINES 2017.336). Op basis van de positieve feedback
van onze deelnemers, de lage uitval (max. 5%) en het grote aantal deelnemers
dat terugkeert om deel te nemen aan weer een ander (even veeleisend) onderzoek,
zijn we ervan overtuigd dat de last voor de deelnemers wordt ervaren als niet
te hoog zijn. We hebben inderdaad op verschillende manieren gebouwd om de last
voor de deelnemers te verlichten, waaronder duidelijke, herhaalde communicatie,
frequent contact, 24-uurs beschikbaarheid van onderzoekspersoneel, studie en
reisvergoeding. Ten slotte moet worden opgemerkt dat verschillende tests
vergelijkbaar zijn met die welke momenteel of eerder in de patiëntenzorg zijn
uitgevoerd voor diagnostische doeleinden (bijvoorbeeld iohexol / PAH-klaring).
We zijn ons ervan bewust dat deelnemers in het huidige onderzoek meerdere tests
zullen ondergaan die van hun einde een aanzienlijke tijdsinvestering vergen. In
totaal zullen de bezoeken bij elkaar 16 uur duren. De nier- / cardiovasculaire
testdagen (V3 en V5)kunnen als veeleisend worden ervaren, waarbij onder andere
sprake is van frequente bloed- en urine-afname, infusies, bloeddruk en
hartslag. Zoals hierboven vermeld, zullen alle mogelijke maatregelen worden
genomen om het ongemak voor de deelnemers tijdens de tests te minimaliseren (er
zijn bijvoorbeeld comfortabele bedden beschikbaar die een semi-liggende positie
mogelijk maken).
Publiek
De Boelelaan 1117 ZH 4A65
Amsterdam 1081 HV
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117 ZH 4A65
Amsterdam 1081 HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Beide geslachten (vrouwen moeten postmenopauzaal zijn; geen menstruatie> 1
jaar; in geval van twijfel zal het follikelstimulerend hormoon (FSH) worden
bepaald met een cut-off gedefinieerd als> 31 U / L)
* Leeftijd: 45 - 80 jaar
* BMI:> 25 kg / m2
* Voor mensen met diabetes - een diagnose van T2DM met geglycosyleerd
hemoglobine (HbA1c) *6,5% (*48 mmol / mol) en <10,5% (<91 mmol / mol); en eGFR
(CKD-EPI) tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 of> 75 ml / min / 1,73 m2 bij
het screeningsbezoek (bezoek 1).
* Bij de normoglycemische, hypertensieve personen: HbA1c <6,5% (<48 mmol / mol)
en een eGFR (CKD-EPI) tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 bij het
screeningsbezoek (bezoek 1).
* In de diabetische arm: mensen met een eGFR> 75 ml / min / 1,73 m2 moeten
worden behandeld met een stabiele dosis metformine en / of SU, mensen met een
eGFR tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 moeten behandeld met een stabiele
dosis metformine, SU en / of insulinetherapie gedurende ten minste 3 maanden
voorafgaand aan opname
* Patiëntspecifieke antihypertensieve dosis van een angiotensinereceptorblokker
(volgens het oordeel van de onderzoeker) gedurende ten minste 4 weken
voorafgaand aan bezoek 2 (dag 3).
* Schriftelijke geïnformeerde toestemming
Feedback sturen
Geschiedenis
Opgeslagen
Community
* Kaukasische *
* Beide geslachten (vrouwen moeten postmenopauzaal zijn; geen menstruatie> 1
jaar; in geval van twijfel zal het follikelstimulerend hormoon (FSH) worden
bepaald met een cut-off gedefinieerd als> 31 U / L)
* Leeftijd: 45 - 80 jaar
* BMI:> 25 kg / m2
* Voor mensen met diabetes - een diagnose van T2DM met geglycosyleerd
hemoglobine (HbA1c) *6,5% (*48 mmol / mol) en <10,5% (<91 mmol / mol); en eGFR
(CKD-EPI) tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 of> 75 ml / min / 1,73 m2 bij
het screeningsbezoek (bezoek 1).
* Bij de normoglycemische, hypertensieve personen: HbA1c <6,5% (<48 mmol / mol)
en een eGFR (CKD-EPI) tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 bij het
screeningsbezoek (bezoek 1).
* In de diabetische arm: mensen met een eGFR> 75 ml / min / 1,73 m2 moeten
worden behandeld met een stabiele dosis metformine en / of SU, mensen met een
eGFR tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 moeten behandeld met een stabiele
dosis metformine, SU en / of insulinetherapie gedurende ten minste 3 maanden
voorafgaand aan opname
* Patiëntspecifieke antihypertensieve dosis van een angiotensinereceptorblokker
(volgens het oordeel van de onderzoeker) gedurende ten minste 4 weken
voorafgaand aan bezoek 2 (dag 3).
* Schriftelijke geïnformeerde toestemming
Feedback sturen
Geschiedenis
Opgeslagen
Community
* Kaukasische *
* Beide geslachten (vrouwen moeten postmenopauzaal zijn; geen menstruatie> 1
jaar; in geval van twijfel zal het follikelstimulerend hormoon (FSH) worden
bepaald met een cut-off gedefinieerd als> 31 U / L)
* Leeftijd: 45 - 80 jaar
* BMI:> 25 kg / m2
* Voor mensen met diabetes - een diagnose van T2DM met geglycosyleerd
hemoglobine (HbA1c) *6,5% (*48 mmol / mol) en <10,5% (<91 mmol / mol); en eGFR
(CKD-EPI) tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 of> 75 ml / min / 1,73 m2 bij
het screeningsbezoek (bezoek 1).
* Bij de normoglycemische, hypertensieve personen: HbA1c <6,5% (<48 mmol / mol)
en een eGFR (CKD-EPI) tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 bij het
screeningsbezoek (bezoek 1).
* In de diabetische arm: mensen met een eGFR> 75 ml / min / 1,73 m2 moeten
worden behandeld met een stabiele dosis metformine en / of SU, mensen met een
eGFR tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 moeten behandeld met een stabiele
dosis metformine, SU en / of insulinetherapie gedurende ten minste 3 maanden
voorafgaand aan opname
* Patiëntspecifieke antihypertensieve dosis van een angiotensinereceptorblokker
(volgens het oordeel van de onderzoeker) gedurende ten minste 4 weken
voorafgaand aan bezoek 2 (dag 3).
* Schriftelijke geïnformeerde toestemming
Feedback sturen
Geschiedenis
Opgeslagen
Community
* Kaukasische *
* Beide geslachten (vrouwen moeten postmenopauzaal zijn; geen menstruatie> 1
jaar; in geval van twijfel zal het follikelstimulerend hormoon (FSH) worden
bepaald met een cut-off gedefinieerd als> 31 U / L)
* Leeftijd: 45 - 80 jaar
* BMI:> 25 kg / m2
* Voor mensen met diabetes - een diagnose van T2DM met geglycosyleerd
hemoglobine (HbA1c) *6,5% (*48 mmol / mol) en <10,5% (<91 mmol / mol); en eGFR
(CKD-EPI) tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 of> 75 ml / min / 1,73 m2 bij
het screeningsbezoek (bezoek 1).
* Bij de normoglycemische, hypertensieve personen: HbA1c <6,5% (<48 mmol / mol)
en een eGFR (CKD-EPI) tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 bij het
screeningsbezoek (bezoek 1).
* In de diabetische arm: mensen met een eGFR> 75 ml / min / 1,73 m2 moeten
worden behandeld met een stabiele dosis metformine en / of SU, mensen met een
eGFR tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 moeten behandeld met een stabiele
dosis metformine, SU en / of insulinetherapie gedurende ten minste 3 maanden
voorafgaand aan opname
* Patiëntspecifieke antihypertensieve dosis van een angiotensinereceptorblokker
(volgens het oordeel van de onderzoeker) gedurende ten minste 4 weken
voorafgaand aan bezoek 2 (dag 3).
* Schriftelijke geïnformeerde toestemming
Feedback sturen
Geschiedenis
Opgeslagen
Community
Kaukasisch
* Beide geslachten (vrouwen moeten postmenopauzaal zijn; geen menstruatie> 1
jaar; in geval van twijfel zal het follikelstimulerend hormoon (FSH) worden
bepaald met een cut-off gedefinieerd als> 31 U / L)
* Leeftijd: 45 - 80 jaar
* BMI:> 25 kg / m2
* Voor mensen met diabetes - een diagnose van T2DM met geglyceerd hemoglobine
(HbA1c) *6,5% (*48 mmol / mol) en <10,5% (<91 mmol / mol); en eGFR (CKD-EPI)
tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 of> 75 ml / min / 1,73 m2 bij het
screeningsbezoek (bezoek 1).
* Bij de normoglycemische, hypertensieve personen: HbA1c <6,5% (<48 mmol / mol)
en een eGFR (CKD-EPI) tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 bij het
screeningsbezoek (bezoek 1).
* In de diabetische arm: mensen met een eGFR> 75 ml / min / 1,73 m2 moeten
worden behandeld met een stabiele dosis metformine en / of SU, mensen met een
eGFR tussen *25 en *50 ml / min / 1,73 m2 moeten behandeld met een stabiele
dosis metformine, SU en / of insulinetherapie gedurende ten minste 3 maanden
voorafgaand aan opname
* Patiëntspecifieke antihypertensieve dosis van een angiotensinereceptorblokker
(volgens het oordeel van de onderzoeker) gedurende ten minste 4 weken
voorafgaand aan bezoek 2 (dag 3).
* Schriftelijke geïnformeerde toestemming
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Geschiedenis van instabiele of snel voortschrijdende nierziekte
* Diagnose van polycystische nierziekte.
* Post-niertransplantatie
* Geschiedenis van of huidige lupus nefritis.
* Abnormale vitale functies, na 10 minuten rugligging, gedefinieerd als een van
de volgende (bezoek 1):
o Systolische bloeddruk boven 180 mmHg
o Diastolische bloeddruk boven 110 mmHg
* Huidig **/ chronisch gebruik van de volgende medicatie: SGLT2-remmers, TZD,
GLP-1RA, DPP-4-remmers, antimicrobiële middelen of chemotherapeutica.
* Patiënten zonder volume. Patiënten met een risico op volumedepletie als
gevolg van gelijktijdig bestaande aandoeningen of gelijktijdig toegediende
medicijnen, zoals lisdiuretica, moeten zorgvuldige monitoring van hun
volumestatus hebben.
* Chronisch gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen
(NSAID's) is niet toegestaan, tenzij gebruikt als incidentele medicatie (1-2
tabletten) voor niet-chronische indicaties (d.w.z. sportletsel, hoofdpijn of
rugpijn). Een dergelijk medicijn kan echter niet binnen een tijdsbestek van 2
weken voorafgaand aan niertesten worden ingenomen
* Geschiedenis van diabetische ketoacidose (DKA) die medische interventie
(bijv. Spoedbezoek en / of ziekenhuisopname) vereist binnen 1 maand voorafgaand
aan het screeningsbezoek.
* Huidige urineweginfectie en actieve nefritis
* Recente (<3 maanden) geschiedenis van hart- en vaatziekten, waaronder:
o acuut coronair syndroom
o Chronisch hartfalen (New York Heart Association graad II-IV)
o Beroerte of voorbijgaande ischemische neurologische aandoening
* Klachten die compatibel zijn met neurogene blaas en / of onvolledige lediging
van de blaas (zoals bepaald door ultrasone blaasscan)
* Ernstige leverinsufficiëntie en / of significante abnormale leverfunctie
gedefinieerd als aspartaat aminotransferase (AST)> 3x bovenlimiet van normaal
(ULN) en / of alanine aminotransferase (ALT)> 3x ULN
* Geschiedenis van of werkelijke maligniteit (behalve basaalcelcarcinoom)
* Geschiedenis van of werkelijke ernstige psychische aandoeningen
* Misbruik van middelen (alcohol: gedefinieerd als> 4 eenheden / dag)
* Allergie voor een van de in het onderzoek gebruikte middelen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-000165-16-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04243850 |
| CCMO | NL72572.029.20 |