Continu lage dosis subcutane lidocaïne voor de behandeling van symptomen van COVID-19. Een
gerandomiseerd gecontroleerd open-label fase III-onderzoek.

De COVID19-pandemie is een grote uitdaging geworden voor landen en mondiale
instellingen om te beheersen. Patiënten worden met ademhalingssymptomen
opgenomen op de algemene afdeling en op de IC, waardoor de maximale capaciteit
van ziekenhuizen binnen enkele weken wordt overschreden. De belangrijkste
complicatie van een COVID-19-infectie is ademhalingsfalen en acute respiratory
distress
syndrome (ARDS). Binnenvallende virale pathogenen in de luchtwegen veroorzaken
cellulaire stress. Dit veroorzaakt een enorme exocytose van ATP, wat resulteert
in hoge extracellulaire ATP-concentraties. Aanvankelijk stimuleert dit de
purinerge P2Y2- en P2X4-receptoren, wat resulteert in een korte periode van
exocytose van oppervlakte actieve stoffen, maar naarmate de ATP-niveaus blijven
stijgen, worden
de P2X4- en P2Y2-receptoren ongevoelig voor het voorkomen van normale afgifte
van oppervlakteactieve stoffen. Op een bepaald moment overschrijden de
extracellulaire niveaus van ATP de onderste drempel voor de activering van de
P2X7 extracellulaire ATP-receptoren (P2X7R's) die zich op het celoppervlak van
de aangeboren immuuncellen bevinden. Dit veroorzaakt een pro-inflammatoire
respons van
de aangeboren immuniteit, gevolgd door een massale afgifte van inflammatoire
mediatoren en cytokine-storm. De resulterende vasculaire lekkage en longoedeem
veroorzaken de desaggregatie en inactivering van longsurfactant, een
sleutelelement in de pathogenese van ARDS, eindigend in alveolaire collaps en
verminderde gasuitwisseling. De omzetting van extracellulair ATP door
ectonucleotidasen in adenosine activeert de verschillende adenosinereceptoren
(d.w.z. adenosinereceptor A1 - AdoRA1, AdoRA2A, AdoRA2b en AdoR3). Dit leidt
tot secundaire immuunonderdrukking, de basis van het compensatoire
anti-inflammatoire respons-syndroom (CARS), soms gevolgd door longfibrose.
Hier stellen we voor om de P2X7R te richten bij COVID-19 ARDS-patiënten met
lidocaïne. Lidocaïne is algemeen bekend en wordt gebruikt als een veilig
analgeticum. Het deactiveert snelle spanningsafhankelijke Na + -kanalen en
beperkt de transmissie van neuronen. Het is echter ook beschreven als een
krachtige en selectieve P2X7R-remmer. Zowel na farmacologische remming als bij
P2X7R knock-out muizen is de overleving bij ARDS verhoogd in preklinische
modellen. We veronderstellen dat lidocaïne een ontstekingsremmend effect heeft
dat kan worden gebruikt om progressie naar ARDS te voorkomen en om ARDS bij
COVID-19-patiënten te behandelen. Tenslotte heeft het anti-nociceptieve middel
lidocaïne een duidelijk voordeel ten opzichte van andere immunosuppressiva,
aangezien het voornamelijk hyperactiviteit van het aangeboren immuunsysteem als
doelwit heeft door remming van de P2X7-receptor. Corticosteroïden resulteren
bijvoorbeeld in een brede immunosuppressie die het vermogen om de virale
infectie te bestrijden vermindert, terwijl gehumaniseerde monoklonale
antilichamen (d.w.z. tocilizumab en anakinra) worden gevreesd vanwege hun
ernstige bijwerkingen.

Om het effect van lidocaïne op de belangrijkste symptomen van COVID-19 te
bepalen.

Fase III open-label gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek om de klinische
werkzaamheid van continue lage dosis subcutane lidocaïne aan te tonen om de
belangrijkste symptomen te verlichten bij patiënten met COVID-19 die
(ziekenhuis)opname vereist.

De in dit onderzoek gebruikte IMP is lidocaïne. Lidocaïne wordt toegediend als een subcutane oplaaddosis van 1 mg / kg, gevolgd door een continue subcutane lidocaïne-infusie van 1 mg / kg / uur. De behandelingsduur is 21 dagen of (indien van toepassing) tot ontslag, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de controle-arm krijgen standaardzorg.

De proefpersoon zal een middel krijgen waarvan nog niet bekend is of dit
effectief is in het bestrijden van symptomen van COVID-19. Er bestaan echter op
dit moment weinig alternatieven. Er zijn risico's die mogelijk kunnen voorkomen:
naar verluidt kan een metaalsmaak in de mond optreden na een lokale injectie
van lidocaïne. Type I (anafylactische reactie) en type IV overgevoeligheid voor
lidocaïne zijn zeer zeldzaam. Andere nadelige effecten van lidocaïne (centraal
zenuwstelsel, hart-, ademhalings- en allergische effecten) worden uitsluitend
veroorzaakt door plasmaconcentraties boven 5 µg / ml (0,021 mmol / L).
Voorbeelden van gevallen met overlijden veroorzaakt door een overdosis
lidocaïne en een anafylactische reactie zijn weergegeven in tabel 5 (paragraaf
6.3.2 in het protocol). Men dient in gedachten te houden dat de
plasmaconcentraties van lidocaïne, zelfs na toediening van de aanbevolen doses
via de juiste route, onvoorspelbaar kunnen zijn wanneer de eliminatie van
lidocaïne door de lever en de nieren, zoals hierboven vermeld, verstoord is.
Omdat bijwerkingen uitsluitend voorkomen bij hoge bloedconcentraties,
verwachten we in dit onderzoek geen ernstige bijwerking van lidocaïne te
ervaren. Kleine bijwerkingen (metaalsmaak in de mond, duizeligheid, enz.)
Kunnen worden teruggedraaid door de behandeling met lidocaïne te staken of door
een lagere dosis toe te dienen.
Verder is de dagelijkse belasting laag. De proefpersoon moet dagelijks een
vragenlijst invullen voor maximaal 21 dagen of ontslag (wat eerder komt).