Een fase 4 gerandomiseerd klinisch onderzoek naar ANDEXANET ALFA [ANDEXANET ALFA VOOR INJECTIE] bij patiënten met een acute intracraniële bloeding die een orale factor Xa-remmer krijgen

Andexxa® (andexanet) werd goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten van
Amerika als een antidotum voor wie bloedverdunners heeft genomen zoals
rivaroxaban of apixaban en die bijgevolg een serieuze of een levensbedreigende
bloeding doormaakt. Andexanet is op voorwaarde goedgekeurd, wat wil zeggen dat
het nog niet de volledig werd aangetoond dat het product effectief bloedingen
helpt stoppen. Dit onderzoek werd opgesteld om te bepalen of Andexanet
effectiever is dan de huidige zorgen om een bloeding te stoppen in deze setting.
Andexanet werd nog niet goedgekeurd in ander regio*s zoals Europa, of Canada,
maar het kan wel gebruikt worden voor klinische onderzoeken zoals deze. In
alle regio*s is andexanet toegelaten als een experimenteel medicijn voor
patiënten die bloedverdunners nemen zoals rivaroxaban of apixaban en die een
serieuze of levensbedreigende bloeding meemaken.
Andexanet is speciaal gericht op Factor Xa-inhibitoren. Andexanet is een
recombinant, gewijzigd menselijk eiwit in een niet-actieve vorm van factor Xa,
een eiwit die een sleutelrol speelt in de normale bloedstolling. Andexanet
werkt in op de bloedverdunner zodat deze niet langer kan tussenkomen in de
bloedstolling.
Andexanet is onderzocht bij dieren en bij ongeveer 416 gezonde vrijwilligers
bij eerdere, afgeronde onderzoeken en bij 185 patiënten met actieve of
levensbedreigende bloedingen die behandeld worden met andexanet in het
ANNEXA-4-onderzoek.

De doelstelling van deze studie naar met orale FXa-remmers behandelde patiënten
met acute intracraniële bloeding is als volgt:
Primaire werkzaamheidsdoelstelling:
• Beoordeling van het effect van andexanet ten opzichte van gebruikelijke
behandeling op de mate van effectieve hemostase.

Secundaire werkzaamheidsdoelstelling:
• Beoordeling van het effect van andexanet ten opzichte van gebruikelijke
behandeling op anti fXa-activiteit.

Aanvullende werkzaamheidsdoelstellingen:
• Beoordeling van het effect van andexanet ten opzichte van gebruikelijke
behandeling op trombinegeneratie.
• Beoordeling van het effect van andexanet ten opzichte van gebruikelijke
behandeling op klinische en functionele neurologische status.
• Evaluatie van de relatie tussen anti-fXa-activiteit en het realiseren van
hemostatische effectiviteit.

Veiligheidsdoelstellingen:
• Beoordeling van het optreden van trombotische voorvallen na 30 dagen.
• Beoordeling van sterfte na 30 dagen (alle oorzaken, cardiovasculair, en
bloedingen).
• Beoordeling van de duur van de aanvankelijke hospitalisatie voor primaire
bloeding.
• Beoordeling van de frequentie van rehospitalisatie.
• Beoordeling van ongewenste voorvallen en vitale functies.
• Beoordeling van de immunogeniciteit van andexanet.

Deze studie betreft een gerandomiseerde klinische multicenterstudie ter
beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van andexanet ten opzichte van de
gebruikelijke behandeling van patiënten die acute intracraniële bloeding
vertonen binnen 12 uur na de eerste symptomen en binnen 15 uur nadat een orale
factor Xa-remmer is ingenomen (voor randomisatie). Voor de studie is de opzet
van een prospectieve, gerandomiseerde open-labelstudie gekozen, daar het niet
mogelijk is om de onderzoeker in verband met de behandelingsopdracht te
blinderen gezien de vele potentiële therapeutische keuzemogelijkheden die de
gebruikelijke behandeling biedt. De primaire werkzaamheidsuitkomst wordt
beoordeeld door een geblindeerde beoordelingscommissie (Endpoint Adjudication
Committee; EAC). Ter ondersteuning van het beoordelen van hemostatische
effectiviteit zal een geblindeerd imaging core-laboratorium alle beschikbare
scans beoordelen. Het is de bedoeling dat er ongeveer 440 patiënten aan de
studie zullen deelnemen.
Zodra is bevestigd dat de patiënten aan de deelnamecriteria voldoen, worden de
patiënten gerandomiseerd toegewezen aan of de groep die andexanet ontvangt of
de groep die de gebruikelijke behandeling ontvangt. De randomisatie moet
plaatsvinden binnen 15 uur na de laatste dosis van de FXa-remmer. Als niet
bekend is op welk tijdstip de laatste dosis FXa-remmer is toegediend, voldoet
de patiënt niet aan de deelnamecriteria. Als er binnen 2 uur vóór de
toestemming lokaal een anti-fXa-activiteit > 100 ng/ml is bereikt, mag de
patiënt wel meedoen, ongeacht het tijdstip waarop de laatste dosis is
toegediend (zolang dit maar bekend is). De vooraf gespecificeerde perioden
en/of anti-fXa-activiteit zijn bedoeld om er zeker van te zijn dat de
anti-fXa-activiteit bij de patiënten op een therapeutisch niveau ligt. De
gebruikelijke behandeling duidt op elke behandeling (ook niet-behandeling) die
geen andexanet omvat en die de onderzoeker en/of andere behandelend artsen
geschikt achten. Ten behoeve van de behandeling met andexanet krijgen de
patiënten een van twee mogelijke doseerregimes andexanet toegediend,
afhankelijk van welke fXA-remmer zij eerder hebben gekregen en de hoeveelheid
en het tijdstip van de recentste dosis. Andexanet wordt gedurende ~15-30
minuten toegediend via een intraveneuze (IV-)bolus, waarna meteen gedurende
ruim ~120 minuten continue infusie wordt toegediend. Er vindt geen cross-over
plaats tussen de behandelingsgroepen.
Het is de bedoeling dat alle patiënten met de behandeling van start gaan zodra
bekend is welke behandeling is toegewezen (dit maakt het nodig dat voorafgaand
aan de randomisatie andexanet voor alle patiënten wordt voorbereid, waarbij
andexanetproduct verloren gaat in het geval van die patiënten die via
randomisatie aan de groep voor gebruikelijke behandeling wordt toegewezen).
Voor: 1) anti-Fxa-activiteit en 2) diagnostische evaluaties ter ondersteuning
van hemostatische effectiviteit (d.w.z. beeldvormingstests) wordt de baseline
gedefinieerd als de recentste beoordeling binnen respectievelijk 15 minuten en
120 minuten voorafgaand aan randomisatie. Voor de beoordeling van de
werkzaamheid na de baseline wordt tijdstip 0 gedefinieerd als randomisatie.
Ongewenste voorvallen, waaronder ernstige ongewenste voorvallen, en overleving
worden voor alle patiënten gevolgd tijdens het bezoek dertig dagen na de
behandeling. Het activiteitenschema van de studie staat vermeld in bijlage A
van het studieprotocol.
De primaire werkzaamheidsuitkomst wordt beoordeeld aan de hand van gegevens die
zijn verzameld gedurende de 12 uur na randomisatie. Het is de bedoeling dat de
volgende gegevens worden vastgelegd: beeldvormings- en klinische modaliteiten,
hersenscan (MR- of CT-scan) en beoordeling aan de hand van de NIHSS (National
Institute of Health Stroke Score), door een persoon die is geblindeerd voor de
toewijzing van de behandelingen (bijlage E van het studieprotocol).
De geblindeerde onafhankelijke EAC zal de hemostatische effectiviteit,
overlijdens en potentiële trombotische voorvallen beoordelen. Alle
brondocumenten worden zodanig bewerkt dat de geblindeerde hoedanigheid van de
EAC in stand wordt gehouden. De onafhankelijke EAC wordt geblindeerd voor alle
anti-fXa-niveaus en toewijzingen van behandeling. Een onafhankelijke Raad van
toezicht op veiligheidsgegevens (Data Safety Monitoring Board [DSMB)]) zal alle
veiligheidsgegevens periodiek in samengestelde vorm bestuderen. Daarnaast zal
er een tussentijdse werkzaamheidsanalyse worden uitgevoerd wanneer 50% van de
patiëntenpopulatie is beoordeeld. Op basis van bovenstaande is de DSMB bevoegd
om aanbevelingen te doen tot wijziging of afbreken van de studie, indien
hiervoor een goede reden is.

Andexanet wordt toegediend als intraveneuze bolus, waarna meteen continue infusie plaatsvindt. Er zijn twee mogelijke doseerregimes: Dosis Eerste IV-bolus * Daaropvolgende IV-infusie * Laag 400 mg bij een doeldosering van 30 mg/min gedurende ~15 minuten 480 mg bij een doeldosering van 4 mg/min gedurende 120 minuten Hoog 800 mg bij een doeldosering van 30 mg/min gedurende max. ~30 minuten 960 mg bij een doeldosering van 8 mg/min gedurende 120 minuten

niet van toepassing