Gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, multinationale, placebogecontroleerde, enkelvoudige parallelle escalerende dosisveiligheids- en werkzaamheidsstudie van ACT017, gebruikt als aanvullende therapie bovenop de standaardzorg voor acute ischemische beroerte

Trombolyse met alteplase is de enige goedgekeurde farmacologische therapie voor
acute ischemie beroerte (AIS). Niettemin is het voordeel van deze therapie (a)
extreem tijdsgevoelig en de geschiktheidscriteria zijn beperkt tot een zeer
korte tijdspanne van maximaal 4,5 uur na het symptoom begin, (b) beperkt in
zijn effecten met een algemeen rekanalisatiegraad van in totaal 46%. Helemaal
alleen 7 tot 15% van de patiënten komt in aanmerking voor trombolysebehandeling
met alteplase en 14 tot 34% van hen zal lijden aan een secundaire herocclusie
na initiële herkanalisatie, geassocieerd met
klinische verslechtering en slecht resultaat. Herocclusie wordt toegeschreven
aan een toename van het aantal bloedplaatjes aggregatie veroorzaakt door lokale
trombus, endotheelschade en waarschijnlijk de trombolytische behandeling zelf.
Alteplase combineren met een behandeling die de secundaire
bloedplaatjesaggregatie kan remmen lijkt daarom voor de hand liggend.
Niettemin, zoals eerder vermeld, de momenteel beschikbare moleculen worden niet
aanbevolen in de acute fase (0 tot 12 uur) vanwege een bijbehorend overrisico
op hemorragie conversie bij met tPA behandelde patiënten. Vanwege het
specifieke werkingsmechanisme zijn er geen aanwijzingen voor een extra
bloedingsrisico bij dieren of bij gezonde proefpersonen lijkt het
kandidaat-medicijn glenzocimab een veelbelovend middel te zijn toe te dienen in
de acute fase van het CVA naast de beste zorgstandaard met de volgende
doelstellingen van medisch beheer:
1) Verminder de grootte van het stolsel,
2) Geef de voorkeur aan cerebrale reperfusie, waardoor het infarctvolume afneemt
3) Verminder het optreden van ischemie-reperfusieletsel, waardoor de percentage
van te redden hersenweefsel en verbetering van neurologisch herstel

Het primaire doel van de studie zal bestaan uit het beoordelen van de
veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele IV (bolus + infusie) doses
glenzocimab bij patiënten met een acute ischemische beroerte die bovenop worden
toegediend de beste spoedzorg (inclusief fibrinolyse door tPA, toegediend
binnen 4u30, met of zonder toegevoegde mechanische trombectomie). Dit houdt een
specifieke focus op ICH in, of klinisch symptomatisch (NIHSS-score + 4 punten
of overlijden, zonder andere uitleg), of gezien (exclusief andere diagnoses)
alleen op 24-uurs CT-scan (zodra andere diagnoses zijn uitgesloten), ernstig
ongewenste voorvallen (SAE's), vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen
(SUSAR's) en medisch belangrijke gebeurtenissen, bloedingsgerelateerde
voorvallen en andere veiligheidsparameters, waaronder biologische en
immunologische verdraagbaarheid.

Voor elke gegeven patiënt, ongeacht de studiefase, geldt het schema
omvatten:
* Een screeningsonderzoek bij opname inclusief beeldvorming
* een randomisatieprocedure,
* een behandelfase,
* Een evaluatie van het bezoek na de behandeling 24 uur (+/- 3 uur) na de start
van de behandeling, inclusief een CT-scan (en een MRI evaluatie indien
mogelijk).
* Een 7-daagse (+/- 3 dagen) evaluatie van de infarctzone na de behandeling
door MRI. Dit onderzoek kan vóór dag 7 worden uitgevoerd als de patiënt eerder
dan dag 4 uit het ziekenhuis wordt ontslagen, hij / zij moet een MRI uitvoeren
op de dag van ontslag.
* Een evaluatie van 30 dagen (+/- 3 dagen) na de behandeling,
* Ten slotte een evaluatie van 90 dagen (+/- 3 dagen) na de behandeling
corresponderend met het EOS-bezoek (End Of Study),
* Extra vervolgbezoek of telefoontje kan nodig zijn met name in het geval van
opkomende ongewenste voorvallen

Dosisescalatie (Fase 1b): Tijdens deze fase worden patiënten ongelijkmatig gerandomiseerd tussen groepen, om een totaal van 60 patiënten te verkrijgen, 12 bij elk dosisniveau, op voorwaarde dat de escalatie is voltooid. Deze fase is voltooid Consolidatiefase met uiteindelijke dosis (Fase 2a): Tijdens deze fase is de randomisatie 1: 1. Bovendien worden patiënten in elke behandelarm gestratificeerd naar type Standard of Care (SOC) beheerd: > Trombolyse met alleen tPA; > Trombolyse met tPA EN mechanische trombectomie. In totaal zouden 100 nieuwe patiënten moeten worden gerekruteerd, waarvan 50 onder actief behandeling en 50 onder placebo om tot 160 patiënten te voltooien. Elk behandelarm bevat 25 patiënten met één SOC en 25 met de andere SOC. De actieve dosis glenzocimab is de aanbevolen dosis na de laatste dosis veiligheidsanalyse is uitgevoerd: 1000mg.

Glenzocimab is een humaan fragment van monoklonaal antilichaam en daarom gelden
de risico's die doorgaans worden geassocieerd met geneesmiddelen op basis van
eiwitten, waaronder anafylactische reacties en overgevoeligheid, ook voor
glenzocimab.
Dergelijke reacties zijn echter niet waargenomen in de niet-klinische
onderzoeken.
Omdat glenzocimab een humaan Fab is, werd de ADA-beoordeling niet als nuttig
beschouwd in de niet-klinische onderzoeken. Desalniettemin werd de
immunogeniciteit van glenzocimab in silico beoordeeld met behulp van de
EpiMatrix Protein Immunogenicity Scale van EpiVax. EpiMatrix voorspelde een
overmaat en een tekort aan geaggregeerde immunogeniciteit ten opzichte van een
willekeurige eiwit standaard. Alle scores zijn gecorrigeerd voor de
aanwezigheid van Tregitopes. De ingediende glenzocimab-sequentie scoorde aan de
onderkant van de EpiMatrix-schaal. De regressieanalyse van goedgekeurde
monoklonale antilichamen voorspelde ADA-respons bij ~ 2% van de blootgestelde
patiënten.

Risico's die verband houden met de toedieningsweg via intraveneuze infusie
werden beoordeeld in de toxicologische onderzoeken bij cynomolgus-apen. De
resultaten toonden aan dat infusie van glenzocimab goed werd verdragen. Het
optreden van lokale reacties die verband houden met de beoogde intraveneuze
toedieningsweg kan bij mensen echter niet in het algemeen worden uitgesloten.


Bloedplaatjesaggregatieremmers die momenteel op de markt zijn, geven een hoger
risico op bloedingen. Een dergelijk effect wordt niet verwacht met glenzocimab
vanwege het unieke werkingsmechanisme. In niet-klinische onderzoeken werden
geen tekenen van bloeding waargenomen bij doses tot 80 mg / kg bij
cynomolgus-apen.


Glenzocimab vertegenwoordigt een nieuwe therapeutische benadering voor de
spoedbehandeling van ischemische beroerte. Op basis van zijn unieke
werkingsmechanisme en niet-klinische gegevens die de remming van door collageen
veroorzaakte bloedplaatjesaggregatie aantonen zonder invloed op de
bloedingstijd, vertoont glenzocimab een veelbelovende werkzaamheid en een hoog
veiligheidsprofiel en zal het naar verwachting het potentieel hebben om
tegemoet te komen aan de onvervulde medische behoefte aan deze
levensbedreigende aandoening.