Studie naar de haalbaarheid van gerichte epidurale ruggenmergstimulatie om het herstel van mobiliteit bij patiënten met subacuut ruggenmergletsel te verbeteren

De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat er elk jaar wereldwijd tot 400.000
mensen ruggenmergletsel (Spinal Cord Injury, SCI) oplopen. Meer dan 6 miljoen
personen zijn momenteel afhankelijk van een rolstoel als gevolg van verlamming,
wat de kwaliteit van hun leven drastisch beïnvloedt. Tot nu toe heeft geen
enkele behandeling, behalve revalidatie, doeltreffendheid aangetoond voor het
verbeteren van functioneel herstel na een SCI. Door epidurale spinale
stimulatie (ESS) toegepast op de lumbale regio wordt lopen mogelijk bij
gevallen van beenverlamming bij knaagdieren primaten. Zoals aangetoond door het
Courtine-laboratorium, stelt doelgerichte ESS (TESS [Targeted Epidural Spinal
Stimulation] genoemd), als die op de juiste plaats op het juiste moment
stimuleert, naar beneden gegeven opdrachten in staat om de beoogde bewegingen
te produceren en/of vergroten. Onlangs heeft het STIMO-pilotonderzoek
(ClinicalTrials.gov identificatie: NCT02936453), met (off-label) gebruik van
bestaande technologieën voor neurostimulatie het eerste bewijs geleverd dat
TESS het potentieel heeft om vrijwillige beenbeweging en motoriek onmiddellijk
te mogelijk te maken bij mensen met chronische (> 12 maanden) SCI en om
langdurig neurologisch herstel te verbeteren als gevolg van neuroplasticiteit
door revalidatietraining die door TESS gefaciliteerd wordt.
De doelstellingen van STIMO-2 zijn het aantonen van de veiligheid en
uitvoerbaarheid en het verkrijgen van voorlopig bewijs over de doeltreffendheid
van door TESS gefaciliteerd mobiliteitsherstel, zodat neurologisch herstel
verbetert wanneer deze interventie wordt geleverd in de subacute fase (< 6
maanden) na SCI.

De doelstellingen van STIMO-2 zijn het aantonen van de veiligheid en
uitvoerbaarheid en het verkrijgen van voorlopig bewijs over de doeltreffendheid
van door TESS gefaciliteerd mobiliteitsherstel, zodat neurologisch herstel
verbetert wanneer deze interventie wordt geleverd in de subacute fase (< 6
maanden) na SCI.

Primaire doelstelling: Beoordeling van de veiligheid en uitvoerbaarheid van
gerichte ESS ter ondersteuning van mobiliteitsrevalidatie bij patiënten met
subacuut ruggenmergletsel (minder dan 6 maanden na het ontstaan van het letsel)
Secundaire doelstelling: Beoordeling van de voorlopige doeltreffendheid van de
door TESS gefaciliteerde mobiliteitsrevalidatie ter verbetering van het herstel
van de motorische functies en de mobiliteit van het been meer dan 12 maanden na
ontstaan van het letsel.

Enkelvoudig, niet-geblindeerd internationaal interventioneel
uitvoerbaarheidsonderzoek in meerdere centra met tot 12 maanden follow-up na
ontstaan van het ruggenmergletsel

De onderzoeksinterventie bestaat uit 4 fasen, voorafgegaan door pre-screening: uitgangswaarde, chirurgie, intensieve revalidatie gefaciliteerd door TESS, ambulante revalidatie gefaciliteerd door TESS. 0. Pre-screening - Patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen na een ruggenmergletsel worden gescreend op geschiktheid voor de studie. - Patiënten die voldoen aan de geschiktheidscriteria en die bereid zijn om een ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, worden ingeschreven. Klinische beoordelingen worden uitgevoerd vanaf de inschrijving tot 12 maanden follow-up, volgens de EMSCI-tijdlijn van het onderzoek 1. Uitgangswaarden - Na inschrijving voor het onderzoek zullen een MRI, een CT-scan en, indien van toepassing, een zwangerschapstest worden uitgevoerd om de geschiktheidscriteria voor een implantaat te bevestigen. - Basisgegevens worden verzameld (beeldvorming, EMSCI URP-cohort na 1 maand, zwangerschap, anesthesioloog, psychologisch interview) - Patiënten die de tests voor de uitgangswaarden niet doorstaan, beëindigen het onderzoek 2. Chirurgie (implantatie van de neurostimulator op chirurgische afdeling of aangewezen chirurgisch centrum) - Indien nodig wordt de patiënt overgebracht naar een ziekenhuis waar neurochirurgie wordt uitgevoerd - De standaard pre-chirurgische procedures worden uitgevoerd - Het onderzoeksapparaat wordt geïmplanteerd - Postoperatieve CT wordt uitgevoerd - Indien nodig wordt de patiënt naar het revalidatiecentrum (terug-)gebracht 3. Intensieve revalidatie gefaciliteerd door TESS (revalidatiecentrum) - TESS-stimulatie wordt geconfigureerd na een operatie en voorafgaand aan het begin van door TESS ondersteunde revalidatie. Deze procedure is gericht op het optimaliseren van de ruimtelijke en temporele parameters van TESS om de versterking van specifieke spiergroepen voor krachttraining en/of motorische taken te bevorderen. Deze activiteit wordt na verloop van tijd herhaald voor optimalisatiedoeleinden. - In het ziekenhuis - Duur: streef naar 100 (+/- 10) sessies revalidatietraining ondersteund door TESS, verspreid over een periode van 4 tot 6 maanden - TESS is deel van het standaard klinische revalidatieprogramma onder toezicht van fysiotherapeuten, bijvoorbeeld voor, maar niet beperkt tot, krachttraining van de onderste ledematen en bewegingssessies. 4. Revalidatie buiten het ziekenhuis (revalidatiecentrum, thuis) - Poliklinisch (ten minste 2 sessies per week in een revalidatiecentrum) - Duur: van het eind van de intensieve fase tot 12 maanden na ontstaan van het letsel - De patiënt krijgt continue training onder toezicht van een fysiotherapeut voor functioneel gebruik van TESS tijdens dagelijkse activiteiten. Gebruik zonder toezicht is toegestaan parallel met de poliklinische revalidatie na training van de patiënt door de fysiotherapeut. Tijdens door TESS ondersteunde revalidatiesessies (3. en 4. hierboven) worden regelmatig technische tests en stimulatie-beoordelingen uitgevoerd. Stimulatie-beoordelingen omvatten optimalisatie van stimulatieparameters door een team van experts. 5. Einde van onderzoek na 12 maanden - Na de laatste klinische beoordeling 12 maanden na ontstaan van het letsel, kan de patiënt kiezen tussen inactivering van de stimulator of explantatie van het onderzoekssysteem, tenzij verder gebruik als gunstig voor de patiënt wordt beschouwd. Het geïmplanteerde apparaat heeft een verwachte levensduur van vijf jaar. Het onderzoek eindigt na de laatste onderzoeksprocedures.

Het risico van deelname aan het onderzoek is tweeledig: 1) Risico's verbonden
aan de chirurgische ingreep, en 2) risico's verbonden aan TESS in combinatie
met rehabilitatie. Gebaseerd op literatuuronderzoek naar het gebruik van
soortgelijke systemen bij patiënten met een chronisch GCB en over de
risicobeoordeling van het onderzoekssysteem, de belangrijkste risico's van
deelname aan het onderzoek zijn onder meer:

Risico's verbonden aan chirurgische ingrepen:

- De risico's verbonden aan het implanteren van het IPG en de elektrodenarray
zijn vergelijkbaar met de volgende risico's risico's verbonden aan implantaten
voor chronische pijn bij epidurale stimulatie (zie IFU van apparaten) en
omvatten: zwelling op implantaten, hematoom of bloedingen, infectie,
neuropathische pijn, lekkage van hersenvocht en wondcomplicaties.
- De risico's verbonden aan algemene anesthesie omvatten: longontsteking,
beroerte, anoxie en post-operatieve verwarring.
- Een nieuwe elektrode-array (Go-2 lood) zal worden gebruikt in de studie. Het
lood is ontworpen om om individuele posterior wortels eenzijdig uit het
lumbosacrale ruggenmerg te rekruteren - om zo te voorkomen dat crosstalk tussen
de wortels van het linkerbeen en het rechterbeen. Het lood is licht breder en
langer dan de bestaande lood gebruikt voor chronische pijn, die kan leiden tot
extra (onbekende) risico's tijdens de implantatie, zoals druk op het
ruggenmerg. De Go-2 Lood is ook gebruikt in een andere klinische studie setting
(STIMO-studie). Uitgebreide preklinische validatie: er werden tests uitgevoerd
om het risico, d.w.z. computersimulaties en chirurgische implantaten, tot een
minimum te beperken.
in kadavers door ervaren neurochirurgen. Bovendien, gepersonaliseerde
rekenmodellen van het ruggenmerg uitgewerkt op basis van pre-operatieve
MRI-scans verminderen de risico's en nemen toe. vertrouwen in de haalbaarheid
van het inbrengen van lood. Alleen patiënten met bevestigde geschiktheid na de
basislijn evaluaties zullen de implantatie procedure ondergaan. Risico's
verbonden aan de peddel
elektrode-arrays omvatten loodmigratie en schade aan de elektroden, die in het
ergste geval scenario, kan een vervangende operatie noodzakelijk zijn ("redo",
zie het bijbehorende risico hieronder).
- Tijdens de implantaatprocedure zijn een paar fluoroscopiebeelden met een lage
dosis nodig in de laterale en laterale implantatie, antero-posterieure
posities. Daarnaast wordt er, indien nodig, een CT-scan uitgevoerd bij de
initiële plaatsing van de elektrode-elektrode-array om de juiste positie in het
wervelkanaal te bevestigen. De totale onderzoeksdosis straling van
beeldvormende procedures is 18,3 mSv.
- De peddelelektrode-array wordt ingebracht door gedeeltelijke laminectomie op
niveau T12-L2 van het wervelkanaal (voor details zie 6. Procedures). In het
geval dat de eerste Go-2-leiding niet permanent geïmplanteerd kan worden en in
plaats daarvan de Specify 5-6-5-snoer zal worden gebruikt - zoals toegestaan
volgens het protocol, zal de dezelfde opening zal worden gebruikt.

o Eerdere studies, waaronder STIMO, hebben aangetoond dat het inbrengen van het
lood door middel van een gedeeltelijke laminectomie tussen de T12- en L2-wervel
is geschikt om toegang te krijgen tot de
L1 posterior wortels. Echter, S1 en S2 posterior wortels kunnen meer caudaal
worden gelokaliseerd , waardoor een optimale toegang tot deze wortels wordt
voorkomen. In dit scenario is de laminectomie moet worden vergroot, of, in
zeldzame situaties, een tweede opening nodig hebben, uit te voeren tussen de L1
en L2 wervel. Deze aanpassingen kunnen toenemen de chirurgische tijd met
ongeveer 30 minuten. Bijkomende risico's zijn zeer beperkt.
Omdat de laterale window van de laminectomieën beperkt blijft, is de
stabiliteit van de ruggengraat is het onwaarschijnlijk dat het verder
ecompromitteerd wordt. De vergroting van de laminectomie kan het risico op
bloedingen of het lekken van hersenvocht licht verhogen.
Extra aandacht wordt in dit geval besteed door de neurochirurg. Beide risico's
zijn van voorbijgaande aard en zonder dat verdere interventie nodig is.

o Bij het permanent implanteren van de Specify 5-6-5-snoer na de grotere
Go-2-snoer werd ingevoegd, kan er bezorgdheid worden geuit in verband met de
positiestabiliteit van de leiding.
De stabiliteit van de elektrode-elektrode-array wordt voornamelijk gegarandeerd
door de kwaliteit van lead die verankert aan de wervelkolom, in plaats van door
de epidurale ruimte op zich. Daarom is er geen probleem wordt verwacht voor de
stabiliteit van het lood in dit geval.

o Zoals vermeld in 5.4.2 Gelijktijdige behandelingen: een onvoorziene medische
behoefte aan een MRI moet met bijzondere voorzichtigheid worden behandeld en er
moet contact worden opgenomen met de opdrachtgever.
Risico's verbonden aan het gebruik van TESS tijdens de revalidatie:
Tijdens het STIMO-onderzoek is slechts één ernstig ongewenst voorval dat
verband houdt met hulpmiddel of procedure, tot nu toe vastgesteld (een
vervangende operatie van het lood). Daarnaast zijn er nog enkele van de
volgende risico's kan bestaan:

o De patiënt kan tintelingen voelen.
o De patiënt kan zich overprikkeld voelen door overprikkeling.
o Tijdens de technische verificatie en optimalisatie van de
stimulatieparameters van het apparaat, de de patiënt kan tijdelijke
elektrische ontladingen voelen als gevolg van impedantie- en frequentietesten
en na een wijziging van de positie van de romp.
o De revalidatiesessies zullen de standaard zorg volgen, maar de introductie
van TESS ondersteunde sessies kunnen resulteren in een hogere
trainingsintensiteit, wat kan leiden tot vermoeidheid en in het ergste geval
tot: blauwe plekken en oedeem op het kuitje en de enkels
vermindering van de motorsterkte van de onderste ledematen schommeling van de
stemmings- en motivatieniveaus, verhoogde frequentie van de klinische risico's
die bekend zijn voor mensen met SCI (bv. infectie van urinewegen, enz.)
gezamenlijke pijn
neuropathische pijn
pijn in de gewrichten van de onderste ledematen of voeten
pijn tijdens de beweging van het onderste lidmaatje
psychisch leed
tekenen van autonome dysreflexie
huiderosie
spasticiteit
stress
tendinitis

o Bij een rechtopstaande training kan de patiënt het risico lopen om te vallen.
Als preventieve maatregel, zullen de patiënten trainen met behulp van
hulpmiddelen die geschikt worden geacht door de therapeut, afhankelijk van de
mogelijkheden van de patiënt, bijvoorbeeld door gebruik te maken van zijn
lichaamsgewicht ondersteuning, looprek en/of krukken tijdens het bovengronds
lopen. Echter, op de lange termijn, de patiënt zal naar verwachting evenwicht,
stabiliteit en zelfstandigheid bereiken het risico zal mettertijd afnemen.
Patiënten met SCI op cervicaal niveau kunnen een scoliose ontwikkelen vanwege
hun onvermogen om de buikspieren goed samen te trekken.

In case of device deficiency during the course of rehabilitation, low dose
fluoroscopy images may be needed to evaluate the deficiency. A redo procedure
may take place.
The risks of the procedure are similar to the initial implantation, the
complication rate is expected to be slightly higher.

o In geval van een device deficiency tijdens de rehabilitatie, kunnen lage
dosis fluoroscopie beelden mogelijks nodig zijn om de deficiency te evalueren.
Een nieuwe procedure kan plaatsvinden.
De risico's van de procedure zijn vergelijkbaar met de eerste implantatie, de
complicatiegraad is gelijk aan die van de eerste implantatie.
zal naar verwachting iets hoger zijn.
Aan het einde van de studie kan de patiënt kiezen voor verwijdering van het
geïmplanteerde apparaat. De risico's van explantatieprocedure is vergelijkbaar
met die van de implantatieprocedure.
o Een patiënt kan een niet-reagent zijn voor de door TESS ondersteunde
therapie. In dat geval is de patiënt zal geen voordeel (gelijk of slechter
resultaat) halen uit TESS ondersteunde therapie in vergelijking met het
reguliere klinische revalidatieprogramma.

Risico's gerelateerd aan de toestand van de patiënt en niet gerelateerd aan de
studie:
De studie rekruteert patiënten die onlangs een SCI hebben ondergaan en die zich
daarom in een fysieke en psychologische medische situatie die onstabiel kan
zijn. Het onderzoek begint wanneer de patiënt in het ziekenhuis wordt
opgenomen.
De lokale onderzoekslocatie is verantwoordelijk voor de kwaliteit van de zorg,
inclusief fysiologische en psychologische
ondersteuning.