FIH gerandomiseerde, subject-geblindeerde, placebo gecontroleerde, enkelvoudige doseringen met oplopende dosis MHS552 om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek te onderzoeken in gezonde vrijwilligers

Het onderzoeksmiddel MHS552 bestaat uit (IL-2) moleculen die een single point
mutatie (D49A) herbergen in het complement determining region 1 (CDR1) van de
zware keten . Dit therapeutische Ab is ontworpen om selectief T-regulerende
cellen (Tregs) te expanderen en dus Treg-gemedieerde immuunregulatie van
T-effector (Teff) -responsen te herstellen. MHS552 bevindt zich in een vroege
klinische ontwikkeling voor de behandeling van door Teff aangedreven
auto-immuunziekten en ontstekingsziekten, zoals graft-versus-host disease
(GvHD), type 1 diabetes (T1D) en vitiligo. Het doel van deze FIH-studie is om
de veiligheid en verdraagbaarheid, PK, immunogeniteit (IG) en PD te beoordelen
van single ascending doses (SAD) van MHS552 gegeven door i.v. infusie en s.c.
injectie bij gezonde proefpersonen. De resultaten zijn bedoeld om de verdere
klinische ontwikkeling van MHS552 te ondersteunen door de veiligheid,
verdraagbaarheid, PK en PD te beoordelen in gereguleerde doseringen in
toekomstige studies.

De veiligheid, verdraagbaarheid en PK van het MHS552 te onderzoeken

Dit is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerd, subject-blinde, FIH-studie
met gezonde proefpersonen. In de eerste 5 cohorten wordt het onderzoeksmiddel
intraveneus toegediend en is er een sentinel groep bij elk cohort. In cohort
6-8 is er sprake van subcutane toediening.

MHS552, 2 verschillende toedieningsroutes; intraveneus en subcutane injectie

MHS552 is nog niet eerder toegediend aan mensen maar de in vitro en in vivo
farmacologie van MHS552 is zorgvuldig gekarakteriseerd in primaire menselijke
cellen en muismodellen van T1D en GvHD. De toxicologie en farmacokinetiek
werden ook uitgebreid bestudeerd bij ratten en cynomolgus apen, twee soorten
die kruisreactief zijn. Gezien de beperkte klinische gegevens over de
toediening van Treg-selectieve IL-2-muteïnen met verlenging van de
halfwaardetijd voor mensen (AMG592 en RO7049665), worden de potentiële risico's
in verband met menselijk gebruik van MHS552 afgeleid uit biologisch begrip van
de IL-2-route, relevante niet-klinische bevindingen, de algemene risico's van
therapeutische Ab-toediening en uitgebreide historische klinische ervaring met
de hoge en lage dosis Proleukin®-behandelingsregimes. Op basis van de gegevens
die zijn verkregen in niet-klinische toxicologische onderzoeken, omvatten
mogelijke toxiciteiten die in aanmerking moeten worden genomen voor MHS552
omkeerbare hematologische effecten, huiduitslag en lymfatische of gemengde
cellulaire infiltraten. Er wordt geen voordeel verwacht voor gezonde
proefpersonen die aan dit onderzoek deelnemen. Het risico voor proefpersonen in
deze studie wordt geminimaliseerd door naleving van de geschiktheidscriteria,
sentinel dosering, nauwgezette klinische monitoring, frequente follow-up,
minimale duur van het onderzoek (enkele dosis) en vooraf gespecificeerde
stopregels. De afwezigheid bij deze gezonde proefpersonen van comorbide ziekte
en gelijktijdige immunosuppressieve behandeling maakt een onpartijdige
beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van MHS552 mogelijk. Op basis
van de klinische ervaring met een lage dosis Proleukin® en uit SAD
FIH-onderzoeken van de langlevende IL-2 muteïnen AMG592 en RO7049665 bij
gezonde proefpersonen waar geen klasse-specifieke risico's werden gemeld, wordt
het risico met enkele lage dosis MHS552 gezien als acceptabel voor gezonde
proefpersonen.