Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd fase III onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van canakinumab in combinatie met docetaxel bij proefpersonen met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die al behandeld zijn met PD(L)1 remmers en chemotherapie op basis van platinum (CACZ885V2301, CANOPY-2)

De huidige standaard tweede lijnsbehandeling voor lokaal gevorderde en
gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is docetaxel.
Chronische ontsteking speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van NSCLC.
Belangrijke etiologische risicofactoren zoals roken, *meeroken*, chronische
infecties en blootstelling aan milieutoxines veroorzaken een chronisch
inflammatoir milieu dat een cruciale rol speelt in de carcinogenese, met name
bij longkanker. Het cytokine interleukine-1* (IL-1B) is een van de mediatoren
van ontstekingsprocessen in de longen die longkanker kunnen bevorderen.
Canakinumab is een menselijk anti-IL-1B monoclonaal antilichaam. Op dit moment
is canakinumab (handelsnaam Ilaris) geregistreerd voor de behandeling van
diverse op IL-1B gebaseerde auto-inflammatoire ziekten, zoals jicht en
systemische juveniele idiopathische artritis.
Uit de CANTOS studie (een cardiovasculaire studie) bleek er een
dosisafhankelijk gunstig effect van canakinumab te zijn in vergelijking met
placebo, niet alleen op het gecombineerde eindpunt van beroerte en hartinfarct,
maar ook op het vóórkomen van longkanker en het overlijden aan longkanker. Een
hypothese ter verklaring van deze bevindingen is dat canakinumab de mate van
progressie, invasie en uitzaaiing remt van al bestaande tumoren die bij de
start van het onderzoek te klein waren voor detectie. Dit gegeven en de
preklinische informatie dat IL-1B de oncogene ontsteking ondersteunt zijn de
rationale om de therapeutische rol van canakinumab te gaan onderzoeken bij
niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Primair:
Safety run-in gedeelte (deel 1):
* Aanbevolen dosisregime voor fase 3 (RP3R) van canakinumab in combinatie met
docetaxel bepalen.
Dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd gedeelte (deel 2):
* Vergelijking van de totale overleving (OS) tussen beide behandelarmen
(canakinumab plus docetaxel vs. docetaxel).
Secundair:
Safety run-in gedeelte (deel 1): farmacokinetiek, veiligheid en
verdraagbaarheid, voorlopige indruk van de anti-tumor activiteit (totaal
responspercentage (ORR), percentage ziektecontrole (DCR) en responsduur (DOR)).
Dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd gedeelte (deel 2):
progressievrije overleving (PFS), ORR, DCR, tijd tot respons (TTR) en DOR,
veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek, immunogeniciteit, ECOG
performance status, vragenlijsten.

De studie bestaat uit 2 delen: het safety run-in gedeelte (deel 1, n=6-18) en
een dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd gedeelte (deel 2, n=226).
Deel 1: open label gedeelte om de RP3R vast te stellen van canakinumab in
combinatie met docetaxel.
Deel 2: dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd gedeelte ter evaluatie
van de werkzaamheid en veiligheid van canakinumab versus placebo in combinatie
met docetaxel.
2e lijns behandeling voor gevorderde ziekte.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Kuren van 3 weken.
Canakinumab: 200 mg s.c. elke 3 (of 6) weken. In deel 2 randomisatie (1:1) naar
canakinumab 200 mg s.c. of placebo.
Docetaxel: 1 infuus elke 3 weken. Duur infuus 1 uur.

deel 1: behandeling met canakinumab plus docetaxel deel 2: behandeling met canakinumab of placebo plus docetaxel

Risico: Bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
Screening 4 weken.
Behandeling:
Canakinumab (of placebo): subcutane injectie (1,5 ml) elke 3 weken tot
ziekteprogressie.
Docetaxel: i.v. infuus 500 ml elke 3 weken.
Studieprocedures (gebaseerd op behandelduur van 18 kuren):
Lichamelijk onderzoek: 23.
Bloedonderzoek: 31, totaal ca. 300 ml (deel 1) en 516 ml (deel 2).
Zwangerschapstest (indien relevant): 23.
ECG: 2.
CT/MRI scan(s): ca. 7 (conform standaardbehandeling).
Vragenlijsten 19.
Optioneel: bloedonderzoek cytokines (10 ml), bloedonderzoek genetisch (6 ml),
tumorbiopsie (1-2).