Beoordeling van bloed-hersenbarrière integriteit en P-glycoproteïne functie bij mensen door middel van [18F]-MC225 PET

De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door pathologische stapeling van het
eiwit ß-amyloid in de hersenen. Op dit moment bestaat er geen goede
(farmacotherapeutische-) behandeling voor patiënten met Alzheimer. Beperkte
symptoombestrijding van cognitieve symptomen of hallucinaties is mogelijk door
cholinesterase remmers, en de ontwikkeling van medicijnen die pathologische
eiwitstapeling tegengaan (BACE remmers) staat nog in de kinderschoenen, en
wordt bovendien gehinderd door de BBB functie als belemmerende factor. De
bloed-hersenbarriere (BHB) en specifiek P-glycoproteine (P-gp) efflux functie
blijkt betrokken bij de afvoer van ß-amyloid, en verminderde pathologische
eiwitstapeling.
Inzicht in de functie van de bloed-hersenbarriere en het specifiek kunnen
induceren of tijdelijk verminderen van efflux functie van de BBB kan de basis
vormen voor nieuwe therapeutische interventies en daarmee de progressie van
Alzheimer tegengaan.
Met de eerdere P-gp PET tracer [11C]-Verapamil zijn bij patienten met
verschillende neurodegeneratieve aandoeningen onderzoeken gedaan, die
veranderde P-gp functie toonden in verschillende mate afhankelijk van het
ziektebeeld. Echter deze huidige beschikbare tracer heeft lage brein opname,
waardoor kwantificeren van P-gp functie in kleine hersengebieden onvoldoende
mogelijk is, en verbetering van P-gp functie met zogenaamde "inducers" niet
meetbaar is. Dit onderzoek richt zich op karakterisering van de nieuwe tracer
[18F]-MC225, met hogere opname waarden en potentieel betere mogelijkheden om
zowel up- als downregulatie van P-gp functie te kwantificeren.

Karakterisering van de nieuwe PET tracer [18F]-MC225 bij mensen, met potentieel
betere mogelijkheden om zowel up- als downregulatie van BHB P-gp functie te
kwantificeren.

10 gezonde vrijwilligers ondergaan tweemaal een [18F]-MC225 scan, en
additioneel een H2O-PET scan voor bepaling van de invloed van cerebrale
perfusie op de analyse van de MC225-PET scan. Optimale analyse methoden worden
bepaald, om te kijken of het aantal benodigde bloed samples verminderd kan
worden of zo mogelijk een analyse methode zonder arteriële sampling haalbaar
is. Er wordt gekeken naar de beste kinetische scan analyse methode voor
kwantificeren van tracer opname. Verder zal [18F]MC225 door middel van een
eenmalig toediening Cyclosporine in vijf proefpersonen tijdens de tweede
PET-scan worden gevalideerd als selectief P-gp substraat. De overige vijf
proefpersonen zullen een tweede [18F]MC225 PET-scan ondergaan in test-retest
setting, om de validatie van [18F]MC225 te kunnen corrigeren voor variabiliteit
tussen scans.

1. Toediening van het radiopharmacon [18F]MC225 2. Arteriele en veneuze plasma sampling 3. Eenmalige toediening van geregistreerd geneesmiddel Cyclosporine ter inhibitie van de P-gp functie aan vijf proefpersonen tijdens de tweede [18F]MC225 PET-scan.

Deze studie zal worden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers. De proefpersonen
zullen een dynamische PET scan ondergaan en zullen voor deze scan eenmalig naar
het ziekenhuis komen (afdeling nucleaire geneeskunde en moleculaire
beeldvorming). Het bezoek zal ongeveer 3-4 uur duren. Gedurende het bezoek
zullen er bloedsamples worden afgenomen om de nierfunctie van de gezonde
vrijwilligers in kaart te brengen middels bepaling van de eGFR, omdat een
slechte nierfunctie als contra-indicatie gezien wordt voor cyclosporine en
gadolinium. Tevens zal er tijdens dit bezoek een kort neurologisch onderzoek
plaatsvinden en een MMSE worden afgenomen. Voordat de [18F]MC225-PET scan zal
worden uitgevoerd zal door een anesthesioloog een arterielijn geplaatst worden
zodat op vooraf vastgestelde tijdstippen gedurende de scan bloed kan worden
afgenomen (in totaal zal niet meer dan 250 ml bloed worden afgenomen).
[18F]MC225 zal vervolgens worden toegediend via een intraveneuze lijn geplaatst
in de elleboog. Aangezien voor PET studies microdoseringen van de te
onderzoeken tracers gebruikt worden, worden geen toxische effecten verwacht (de
microdoseringen in deze studie liggen ver onder de toxische waarde van 1.5 µg
per dag). De proefpersoon zal tijdens de PET-scans een totale
stralingsbelasting van maximaal 6.6 mSv ondergaan, deze belasting valt in de
minor-intermediate risk categorie volgens de International Commission on
Radiological Protection (ICRP). Naast de PET scan zal een contrast enhanced MRI
worden uitgevoerd die als anatomische referentie zal dienen en ter evaluatie
van de integriteit van de bloed-hersenbarriere. Vijf van de tien gezonde
vrijwilligers zullen tijdens een tweede bezoek een tweede [F18]MC225-PET scan
ondergaan na inhibitie van de p-gp functie door middel van een eenmalige gift
Cyclosporine, ter validatie van de tracer specificiteit. Cyclosporine is een
geregistreerd geneesmiddel, bijwerkingen van cyclosporine zijn slechts gemeld
bij langdurig gebruik in hoge doseringen en worden tijdens deze studie dan ook
niet verwacht.