Het slaperige brein: Een beeldvormingsstudie naar centrale aandoeningen gekenmerkt door hypersomnolentie

Centrale hypersomnolentieaandoeningen worden gekarakteriseerd door overmatige
slaperigheid overdag ondanks een normale timing van nachtelijke slaap. Dit
resulteert in zwaar verstoord functioneren overdag. Er wordt onderscheid
gemaakt tussen drie verschillende soorten centrale hypersomnolentie:
narcolepsie type 1, narcolepsie type 2, en idiopatische hypersomnie.
Narcolepsie type 1 ontstaat door verlies van de hypocretine producerende
neuronen. De ziektemechanismen die resulteren in narcolepsie type 2 en
idiopatische hypersomnie zijn echter onbekend en waarschijnlijk liggen
verschillende oorzaken ten grondslag aan deze fenotypes.

De neurale kenmerken onderliggend aan enkel narcolepsie type 1 zijn tot op
heden onderzocht, waarbij gebruik gemaakt is van kleine groepen. De relatie van
deze bevindingen met andere centrale hypersomnolentieaandoeningen is onbekend.
Aangezien onderscheidende kenmerken tussen narcolepsie type 2 en idiopatische
hypersomnie vooralsnog niet duidelijk zijn, ontstaat de vraag in hoeverre de
huidige diagnostische richtlijnen (International Classification of Sleep
Disorders, ICSD-3) daadwerkelijk twee aparte entiteiten definiëren of dat een
heterogene groep patiënten arbitrair wordt gesplitst. Dit wordt verder
onderbouwt doordat > 50% van de patiënten met narcolepsie type 2 of
idiopatische hypersomnie van diagnose verandert na het opnieuw uitvoeren van
diagnostiek. In de toekomst zouden de neurale kenmerken die ten grondslag
liggen aan centrale hypersomnieaandoeningen mogelijk kunnen helpen het
ziektebegrip te vergroten en de diagnostische classificatie en behandelopties
te verbeteren. Daarnaast zal ook het ademprofiel van deze verschillende
patiëntengroepen met elkaar vergeleken worden. Indien de verschillen hierin
tussen de groepen robuust en sensitief zijn, dan kan de diagnostiek in de
toekomst hier mogelijk mee verbeterd worden.

Het doel van het onderzoek is om niet invasieve neuroimaging biomarkers en
onderliggende ziektemechanismen te identificeren die patiënten met centrale
hypersomnolentieaandoeningen (narcolepsie type 1, narcolepsie type 2,
idiopatische hypersomnie) onderscheiden van gezonde controles en acuut slaap
gedepriveerde controles.

Cross-sectioneel multicenter onderzoek met geharmoniseerde dataverzameling op
twee locaties (Nederland & Canada), waarbij drie patiëntengroepen (narcolepsie
type 1, narcolepsie type 2 en idiopatische hypersomnie) en één groep gezonde
controledeelnemers. De gezonde controledeelnemers zullen het studieprotocol
twee keer doorlopen, één keer met een regulier slaap-waakpatroon en één keer na
een nacht van acute slaap deprivatie (<4 uur slaap). De studie zal bestaan uit
één week actigrafie, waarna alle deelnemers meerdere klinische en cognitieve
vragenlijsten in zullen vullen en twee MRI sessies zullen ondergaan. Ook zullen
zij een korte ademhalingsmeting ondergaan.

De belasting voor de deelnemers bestaat uit:
- Tekenen informed consent (thuis voor patiënten, bij het VUmc voor controles,
minimale belasting)
- Dragen actigraaf en bijhouden slaapdagboek (thuis, duur: 1 week, minimale
belasting)
- Bezoek aan het Spinoza Centre (totale duur: ±4 uur; voorbereidend vooraf aan
MRI ±1 uur, MRI protocol inclusief pauze ±2 uur en 40 minuten). Het MRI
protocol zal uit twee sessies (respectievelijk 78 en 38 minuten) bestaan,
gescheiden door een korte pauze van 1 uur. Tijdens de eerste sessie zullen
simultaan EEG-metingen worden verricht.

In totaal zullen de onderzoekshandelingen voor patiënten in ongeveer 2-3 weken
plaatsvinden (exacte duur afhankelijk van de precieze snelheid van tekenen
informed consent en beschikbaarheid MRI scanner).

De controledeelnemers zullen het bovengenoemde protocol twee keer doorlopen
(ondertekenen van het informed consent zal slechts 1 keer gebeuren), met
hiertussen een pauze van ongeveer 2 weken (zonder studiehandelingen). Vooraf
aan 1 van deze bezoeken zal de controledeelnemer (gedurende 1 nacht) thuis
partieel slaap gedepriveerd worden (<4 uur slaap). In totaal komt de belasting
voor controledeelnemers dus neer op: tekenen informed consent, 2x1 week dragen
actigraaf en slaapdagboek, 2x4 uur bezoek aan het Spinoza Centre, 1 nacht
slaapdeprivatie.

In totaal zullen de onderzoekshandelingen voor controledeelnemers in ongeveer
5-6 weken worden voltooid (exacte duur afhankelijk van de precieze datum van
tekenen informed consent en beschikbaarheid MRI scanner). Deelname aan het
onderzoek vergt dus een tijdsinvestering.

Mogelijke baten voor deelnemers bestaan uit:
Naast financiële compensatie, zullen de deelnemers geen direct positief ervaren
aan deelname aan de studie. Er wordt echter wel verwacht dat deelnemers een
kennis willen vergaren over de neurobiologie van slaap in het algemeen en die
van centrale aandoeningen gekenmerkt door hypersomnolentie.

Mogelijke risico's voor deelnemers en de wijze hoe deze geminimaliseerd
proberen te worden:
- Tijdelijk stoppen met het innemen van psychoactieve medicatie (middelmatig
risico). Patiënten kunnen mogelijk stress, ontwenningsverschijnselen en/of
toegenomen ernst van symptomen ervaren (afhankelijk van het type medicatie met
name in slaperigheid, slaapduur en kataplexie frequentie). Vooraf zullen met
deze patiënten mogelijke gevolgen uitvoerig worden doorgesproken. Patiënten
mogen daarnaast direct na de MRI sessies hun medicatie hervatten. We hebben in
deze studie ook geprobeerd om de stopperiode te minimaliseren tot maximaal 7
dagen.

- Risico's gerelateerd aan MRI (en simultane EEG - verwaarloosbaar risico). De
risico's omtrent gescand worden in een 3T MRI scanner kunnen als niet
significant worden beschouwd. Simultane EEG-fMRI kan potentieel een risico voor
de veiligheid van de patiënt zijn, door verhitting als een gevolg van eddy
currents. Sommige mensen kunnen stress ervaren door de krappe setting van een
MRI scanner. Sommigen kunnen het geluid ook als luid ervaren en er bestaat de
kans dat middels de MRI en EEG scans breinafwijkingen per toeval worden
gevonden. Oververhitting zal voorkomen worden door de EEG elektrodes te
verwijderen vooraf aan sequenties die een hoge SAR (specific absorption rate)
tot gevolg hebben. Indien een proefpersoon claustrofobisch wordt, zal de
scansessie worden afgebroken. In het geval van toevalsbevindingen zullen deze
gelijk met de proefpersoon worden gedeeld.

- Risico's gerelateerd aan de nacht van partiële slaap deprivatie (alleen in de
acuut slaap gedepriveerde controlegroep - laag risico):
Acute slaap deprivatie kan mogelijk stress veroorzaken en leiden tot verhoogde
slaperigheid en lagere aandachtscapaciteit. Om de mogelijke risico's zo klein
mogelijk te maken zal de cotroledeelnemers worden aangeraden om die dag niet
actief aan het verkeer deel te nemen. De reiskosten zullen worden vergoed.

Aangezien deze studie geen klinische interventiestudie is en dat de risico's
verwaarloosbaar zijn, geloven wij dat de potentiële kenniswinst over centrale
aandoeningen gekenmerkt door hypersomnolentie opweegt tegen de mogelijke
risico's.