Een fase 2, niet-geblindeerd, multicentrisch onderzoek zonder controlegroep naar AL101 bij patiënten met een adenoid cystisch carcinoom (ACC) en activerende Notch-mutaties.

Adenoid cystisch carcinoom (ACC) is een zeldzame vorm van kanker die meestal
voorkomt in de speekselklieren. ACC wordt gekenmerkt door een traag maar
voortschrijdend verloop, met hoge mate van lokaal recidief en metastasering. Er
zijn meerdere studies uitgevoerd om de genetische mutaties en biomarkers te
ontdekken die ACC specifiek zijn. Er is aangetoond dat Notch 1 mutaties
significant correleren aan solide histologie, gevorderd ziektestadium bij
diagnose, hogere incidentie van lever- en botmetastasen en kortere
terugvalvrije periode en overall survival.

Notch receptors zijn in hoge mate aanwezige, type 1 transmembraan
glycoproteinen die kritische celfuncties reguleren, inclusief differentiatie,
deling, zelfvernieuwing, overleving en bepaling van cel expressie. De Notch
familie bestaat uit 4 leden, Notch 1 tot en met Notch 4. Notch receptoren
worden geactiveerd door 4 transmembraan gebonden liganden. De
Notch-signaleringsroute is afhankelijk van gereguleerde proteolyse. Na
verbinding van het ligand aan de Notch receptor leiden een serie van stappen
tot deling door gamma secretase binnen het domein van het transmembraan. Dit
bevrijdt het intracellulaire Notch domein (NICD), welke zich verplaatst naar de
nucleus om een transcriptionele activerings complex te vormen met de
DNA-bindende factor CSL (CBF1/Suppressor of Hairless/Lag1) en co-activatoren
die behoren tot de mastermind-gelijkende proteïnen familie.

Experimenteel bewijs ondersteund de causale rol van deregulatie van de Notch
route bij het ontstaan van tumoren. Sequencing van ACC tumormonsters onthulde
genomische veranderingen in de Notch 1-route in een subgroep van patiënten met
een duidelijk ACC-fenotype. ACC patiënten met Notch 1 mutaties hebben een
agressieve ziekte met een duidelijk patroon van metastasering en een slechte
prognose.

De meeste primaire Adenoid Cystisch Carcinoom (ACC) tumoren worden behandeld
met chirurgische resectie en postoperatieve radiotherapie maar lokale en
herhaalde recidieven komen vaak voor. In een gevorderd stadium worden
conventionele chemotherapieregimes nog steeds gebruikt als
eerstelijnsbehandeling, hoewel antitumoractiviteit in een groot aantal
verschillende chemotherapiecategorieën slecht is. Weinig van deze regimes
hebben werkzaamheid getoond, daarom blijft de behoefte aan nieuwe
therapeutische opties bestaan. Tot op heden is geen enkele middel formeel
getest in ACC-tumoren die Notch-activering herbergen.

AL101 is een krachtige en selectieve remmer van gamma-secretase gemedieerde
Notch signalering dat momenteel in ontwikkeling is als een
anti-tumor/anti-angiogeen middel voor enkel gebruik of in combinatie met andere
middelen voor de behandeling van tumorgroei en metastasering. AL101 kan de
laatste stap van de Notch activatie, de formatie van NICD, blokkeren.
Er wordt verwacht dat AL101 antitumor activiteit vertoont bij patiënten met ACC
die activerende Notch mutaties dragen. De studie is opgezet om de veiligheid en
werkzaamheid van AL101 te evalueren.

Primair doel:
Het beoordelen van de klinische activiteit van AL101 gebruikmakend van
radiografische testen en RECIST v1.1 bij ACC patiënten met activerende Notch
mutaties.

Secundaire doelen:
- Om de kwaliteit van leven bij ACC-patiënten met activerende mutaties te
beoordelen.
- Het bevestigen van de veiligheid en verdraagbaarheid van AL101 bij ACC
patiënten met activerende Notch mutaties.
- Het verkrijgen van een set van populatie parameters en om covariabelen te
identificeren die de systemische blootstelling aan AL101 en de metabolieten
beïnvloeden.

Verkennende doelen:
- Het vaststellen van de correlatie tussen de positieve Notch intracellulair
domein (NICD1) kleuring en Notch 1 activerende mutaties.
- Het vaststellen van de correlatie tussen Notch mutaties en geassocieerde
genen en de response of resistentie tegen de studiemedicatie.

Dit is een Fase 2, niet-vergelijkende, open-label, multicentrische studie van
AL101 bij patiënten met terugkerende of gemetastaseerde ACC die NOTCH 1,2,3,4
activerende mutaties hebben.

De studie omvat 2 cohorten, die op een opeenvolgende manier worden uitgevoerd:
Cohort 1 - AL101, 4 mg eenmaal per week (QW) intraveneus (IV); Cohort 2 -
AL101, 6 mg QW IV.

Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, om in aanmerking te komen,
ondergaan potentiële kandidaten een pre-screeningbeoordeling en bevestiging
voor de aanwezigheid van activerende Notch-mutaties. Patiënten met activerende
Notch-mutaties ondergaan vervolgens een screeningperiode van 28 dagen vanaf het
moment van geïnformeerde toestemming gevolgd door een actieve behandeling
(cyclus van 28 dagen) met AL101 4 mg QW IV of 6 mg QW IV in respectievelijk
Cohort 1 en 2. Alle patiënten ondergaan een einde van de studie bezoek (EOS),
30 dagen na de laatste behandeling en worden daarna elke 3 maanden telefonisch
gecontacteerd om de overlevingsstatus te bepalen.

Tijdens de behandelingsperiode krijgen patiënten wekelijkse infusies op dagen
1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen tot ziekteprogressie,
onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de toestemming.

Gedurende het onderzoek zal de onafhankelijke DMC de veiligheids- en
werkzaamheidsparameters gedurende ten minste ongeveer driemaandelijkse
intervallen bewaken.

3 patiënten zijn gedurende minstens 2 cycli behandeld (na de eerste
radiografische beoordeling tijdens de behandeling).

De studie medicatie AL101 wordt wekelijks via een IV infuus toegediend in cycli van 28 dagen.. Radiologische beeldvorming wordt gedaan bij screening, cyclus 3 en daarna elke 8 weken, bij de End of Study visite en, alleen als een patiënt stopt met de behandeling door een toxiciteit, elke 3 maanden in de lange termijn vervolg periode. Een tumor biopt wordt afgenomen bij de pre-screening en bij de End of Study visite. Als er tumor weefsel gearchiveerd is wat < 3 jaar oud is, dan kan dit gebruikt worden als pre-screening monster. Tijdens de studie worden diverse bloedafnames gedaan voor bepaling van de farmacokinetiek, klinische chemie, hematologie, stolling, PSA, hepatitis en HIV serologie en biomarker (cfDNA, farmacodynamiek, mRNA) analyse. Een zwangerschapstest wordt gedaan in bloed of urine, afhankelijk wat de standaard methode is van het deelnemende centrum. Een urine monster wordt genomen voor standaard urine analyse bij screening en de End of Study visite.

De meeste primaire Adenoid Cystisch Carcinoom (ACC) tumoren worden behandeld
met chirurgische resectie en postoperatieve radiotherapie maar lokale en
herhaalde recidieven komen vaak voor. In een gevorderd stadium worden
conventionele chemotherapieregimes nog steeds gebruikt als
eerstelijnsbehandeling, hoewel antitumoractiviteit in een groot aantal
verschillende chemotherapiecategorieën slecht is. Weinig van deze regimes
hebben werkzaamheid getoond.
AL101 is een krachtige en selectieve remmer van gamma-secretase gemedieerde
Notch signalering dat momenteel in ontwikkeling is als een
anti-tumor/anti-angiogeen middel. Er wordt verwacht dat AL101 antitumor
activiteit vertoont bij patiënten met ACC die activerende Notch mutaties dragen.

De studie medicatie AL101 wordt wekelijks via een infuus toegediend.
AL101 kan de volgende bijwerkingen veroorzaken:
- Misselijkheid, of gevoel over te moeten geven,
- Diarree of toename van ontlastingsfrequentie,
- Vermoeidheid
- Overgeven,
- Irritatie/beschadiging van het gastro-intestinale stelsel wat kan leiden tot
abdominaal ongemak en/of pijn, verminderede eetlust, en/of diarree,
- Elektrolyten en/of andere afwijkingen in het bloed. Ernstige afwijkingen
veroorzaken spierkrampen, misselijkheid of, in ernstige gevallen, problemen met
de hartfunctie,
- Verlaagd aantal trombocyten wat kan leiden tot bloedingen of blauwe plekken,
- Neusbloedingen.
- Verlaagd aantal witte bloedcellen met risico op de ontwikkeling van een
infectie,
- Verandering van smaak,
- Verandering van de huid; uitslag, droogheid, barstjes, bloedingen,
- Slapeloosheid of verandering van slaappatroon,
- Leverschade/-falen wat gepaard gaat met bovenbuikpijn, misselijkheid, afname
eetlust, jeukende huid, gele verkleuring van het oogwit en/of huid en in
ernstige gevallen irritatie van de hersenen. Deze bijwerkingen lossen in de
regel op na het stoppen van de studie medicatie, maar een paar gevallen waren
fataal.
- Gewichtsverlies,
- Heesheid,
- Allergische reactie op het infuus,
- Huidkanker.

Risico*s/belasting geassocieerd met procedures:
- CT/MRI: contrast vloeistof kan bijwerkingen veroorzaken zoals misselijkheid,
hoofdpijn of een allergische reactie.
- Bloed afnames: De risico's van bloedafname kunnen zijn: flauwvallen, pijn en
/ of blauwe plekken. In zeldzame gevallen kan er een infectie optreden op de
prikplek.
- Tumor biopsie: Risico*s van een biopsie zijn pijn, ongemak en infecties.
- ECG: roodheid of jeuk veroorzaakt door de ECG plakkers.

De volgende procedures worden uitgevoerd:
- Tumor biopsie bij de pre-screening en End of Study visite (als er
gearchiveerd tumor weefsel beschikbaar is wat bij de pre-screening < 3 jaar oud
is, dan mag dit worden gebruikt).
- NGS assay bij pre-screening;
- Lichamelijk onderzoek bij alle visites;
- Vitale functies en gewicht bij alle visites, lengte alleen bij de screening;
- ECG bij de screening, cyclus 3 dag 1 en daarna elke 12 weken en de End of
Study visite;
- Zwangerschapstest bij screening, dag 1 van elke cyclus en de End of Study
visite;
- Hematologie bloedafname bij alle visites;
- Periferale lymfocyten verdeling in bloed bij cyclus 1 dag 1, cyclus 2 dag 2,
cyclus 3 dag 1 en daarna elke 8 weken;
- Chemie bloedafname bij alle visites (tryglyceriden alleen op dag 1 van elke
cyclus);
- Schildklierfunctie bij cyclus 1 dag 1, cyclus 3 dag 1 en daarna elke 12 weken;
- HbA1c bij cyclus 1 dag 1 en daarna op dag 1 van elke oneven cyclus;
- PSA, HIV en Hepatitis B en C serologie bij de screening;
- Coagulatie bloedafname bij de screening en op dag 1 van elke oneven cyclus;
- Bloed afname voor biomarkers: mRNA & farmacodynamiek bij cyclus 1 dag 1, 8 en
22, cyclus 2 dag 1, cyclus 3 dag 22 en daarna elke 8 weken en de End of Study
visite;
- Bloedafname voor biomarker cfDNA bij cyclus 1 dag 1, cyclus 2 dag, cyclus 3
dag 22 en daarna elke 8 weken en de End of Study visite;
- MRI of CT van de hersenen bij de screening;
- MRI of CT van de nek, borstkas, abdomen en pelvis bij de screening, cyclus 3
dag 1 en daarna elke 8 weken, de End of Study visite en, als de patiënt stopt
met de studie medicatie door toxiciteit, elke 3 maanden tijdens de lange
termijn vervolg periode.
- PK bloedafnames bij cyclus 1 dag 1 pre-dosering, einde infusie en 2, 4 en 7
uur na de infusie, cyclus 1 dag 2 of 3 (24 - 48 uur na infusie), cyclus 1 dag 8
pre-dosering, cyclus 1 dag 15 pre-dosering, cyclus 1 dag 22 pre-dosering, einde
infusie en 2, 4 en 7 uur na infusie, cyclus 1 dag 23 of 24 (24 - 48 uur na
infusie), cyclus 2 dag 1 pre-dosering.