Een fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgroeponderzoek met verschillende doseringen ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van eluxadoline bij pediatrische proefpersonen (leeftijd 6 tot 17 jaar) met prikkelbaredarmsyndroom met diarree (IBS-D).

Om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek, dienen proefpersonen
aan de onderstaande criteria te voldoen:
1. De proefpersoon moet schriftelijke of mondelinge geïnformeerde instemming
geven en de ouder/voogd/wettelijk vertegenwoordiger moet schriftelijke
geïnformeerde toestemming geven vóór het begin van onderzoekspecifieke
procedures.
2. De proefpersoon is een mannelijke of vrouwelijke poliklinische patiënt, 6
tot en met 17 jaar oud op het moment dat de deelnemer instemt met het onderzoek
en de ouder/voogd/wettelijk vertegenwoordiger ondertekende toestemming heeft
gegeven.
3. De deelnemer kan lezen en begrijpt de beoordelingen in het eDagboek.
4. Vruchtbare vrouwelijke proefpersonen moeten vóór het toedienen een negatieve
zwangerschapstest op serum hebben bij bezoek 1 (screening) en een negatieve
zwangerschapstest op urine bij bezoek 3 (randomisatie).
5. Vrouwelijke proefpersonen die hun eerste menstruatie hebben gehad en
seksueel actief zijn
moeten instemmen met het gebruik van een betrouwbare vorm van anticonceptie.
Betrouwbare anticonceptie is gedefinieerd als:
a) Hormonale anticonceptie (bijv. orale anticonceptie, implantaat voor
anticonceptie, of injecteerbaar hormonale anticonceptie).
b) Dubbele barrièremethode (bijv. condoom plus spiraaltje, pessarium plus
zaaddodend middel).
6. De deelnemer heeft een diagnose van IBS-D zoals gedefinieerd door de
gemodificeerde Rome IV-criteria voor kinderen/adolescenten*: Moet al het
volgende omvatten:
1. Buikpijn ten minste 4 dagen per maand gedurende de laatste 2 maanden,
geassocieerd
met één of meer van het volgende:
a. Verband houdend met ontlasting
b. Een verandering in ontlastingsfrequentie
c. Een verandering in de vorm (uiterlijk) van de ontlasting
2. Na een goede beoordeling kunnen de symptomen niet volledig worden verklaard
door een andere medische aandoening
3. De proefpersoon heeft voornamelijk diarree-achtige ontlastingsymptomen
gedefinieerd als Bristol-ontlastingstypes 6 of 7 voor > 25% van de stoelgang en
Bristol-ontlastingstypes 1 of 2 voor < 25% van de stoelgang in afwezigheid van
laxeermiddelen
*Aan alle criteria voldaan gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan
bezoek 1 (screening).
7. De proefpersoon heeft zich aan het eDagboek gehouden door de beoordelingen
voor zowel de ochtend als de avond in te vullen gedurende ten minste 8 van de
14 dagen onmiddellijk vóór bezoek 3 (randomisatie).
8. De proefpersoon heeft een gemiddelde buikpijnscore overdag van * 2,0
gedurende de 2 weken vóór de randomisatie.
9. De proefpersoon heeft ten minste 1 stoelgang overdag met een consistentie
van type 6 of type 7 op de pediatrische Bristol Stool Form Scale (p-BSFS) op
ten minste 2 dagen per week gedurende de 2 weken vóór de randomisatie in
afwezigheid van laxeermiddelen.
10. De proefpersoon heeft geen klinisch significante bevindingen in een
lichamelijk onderzoek, beoordeling van vitale functies, elektrocardiogram (ecg)
en klinisch laboratoriumonderzoek (klinisch chemiepaneel, biochemische
levertests, volledige bloedbeeld, urinecontrole op drugs, urineonderzoek) na
het geven van geïnformeerde instemming en nadat schriftelijke toestemming is
verkregen, maar vóór het ontvangen van de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling. (Een centraal laboratorium wordt gebruikt voor het
beoordelen van alle urine [behalve zwangerschapstests] en bloedmonsters en zal
referentiebereiken gebruiken die specifiek zijn voor de leeftijd en het
geslacht van de deelnemer. Ecg's worden opgenomen en elektronisch doorgestuurd
naar een centraal ecg-laboratorium voor analyse door een pediatrische
cardioloog overeenkomstig de instructies die door het centrale ecg-laboratorium
worden verstrekt. De onderzoeken zal bepalen of een bepaalde bevinding klinisch
significant is. [Bij het maken van deze vaststelling zal de onderzoeker
overwegen of de specifieke bevinding een aandoening zou kunnen zijn die de
proefpersoon uitsluit van het onderzoek, een veiligheidsprobleem zou kunnen
vormen als de proefpersoon aan het onderzoek deelneemt, of de
onderzoek-specifieke beoordeling van veiligheid of werkzaamheid zou kunnen
verstoren.])

Proefpersonen die voldoen aan één of meer van de onderstaande criteria zijn
niet geschikt voor deelname aan het onderzoek:
1. De proefpersoon heeft geen galblaas (d.w.z. agenese van de galblaas of
cholecystectomie).
2. De proefpersoon heeft één of meer van de volgende operaties gehad:
a) Een buikoperatie in de 3 maanden voorafgaand aan de screening; of
b) Een voorgeschiedenis van zware maag-, lever-, pancreas- of darmoperaties.
(Let op: appendectomie, hemorrhoidectomie of polypectomie langer dan 3 maanden
na chirurgie zijn toegestaan). (Ten behoeve van dit onderzoek worden
laparoscopische operaties zonder complicaties als klein en niet-exclusief
beschouwd, op voorwaarde dat de aandoening waarvoor de operatie werd uitgevoerd
geen uitsluiting vormde.
3. De proefpersoon heeft bekende of vermoedelijke obstructie van de galwegen of
dysfunctie van de sluitspier van Oddi.
4. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van pancreatitis; structurele
ziekten van de pancreas, bekende of vermoedelijke pancreaskanaalobstructie.
5. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van cholecystitis binnen 6 maanden
vóór de screening.
6. De proefpersoon heeft bekende of vermoede malabsorptie van galzuren.
7. De proefpersoon is momenteel een regelmatige alcoholdrinker en/of
binge-drinker* en/of heeft een voorgeschiedenis van alcoholisme,
alcoholmisbruik (bijv. binge-drinking*), of alcoholverslaving en/of is van plan
tijdens het onderzoek alcohol te consumeren. (*Binge-drinker/drinken is
gedefinieerd als * 3 drankjes achter elkaar gedurende een periode van ongeveer
2 uur voor 9 tot 13 jaar oude kinderen, als * 4 drankjes achter elkaar
gedurende een periode van ongeveer 2 uur voor jongens en * 3 drankjes achter
elkaar gedurende een periode van ongeveer 2 uur voor meisjes van 14 tot 15 jaar
en als * 5 drankjes achter elkaar gedurende een periode van ongeveer 2 uur voor
jongens en * 3 drankjes achter elkaar gedurende een periode van ongeveer 2 uur
voor meisjes van 16 of 17 jaar [Donovan 2009].)
8. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van chronische of ernstige
obstipatie of gevolgen van constipatie, of bekende of vermoede mechanische
GI-obstructie of pseudo-obstructie.
9. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of huidige diagnose van
constipatie met encopresis.
10. De proefpersoon voldoet aan de Rome IV-criteria voor kinderen/adolescenten
met constipatie, IBS met constipatie en diarree (gemengd), niet-gespecificeerde
IBS, of functionele constipatie.
11. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van darmobstructie, strictuur,
toxisch megacolon, GI-perforatie, fecale impactie, maagband, bariatrische
chirurgie, verklevingen, ischemische colitis of verminderde darmcirculatie.
12. De proefpersoon heeft een gedocumenteerde voorgeschiedenis van
leverinsufficiëntie zoals gedefinieerd door Child-Pugh classificatie graad A, B
of C (zie Appendix III).
13. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of huidige diagnose van
inflammatoire of immuungemedieerde aandoeningen van het onderste gedeelte van
het maagdarmkanaal (GI-aandoening) waaronder inflammatoire darmziekte (bijv. de
ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, microscopische colitis). De ziekte van
Crohn die het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal beïnvloedt, zou ook een
uitsluiting vormen.
14. De proefpersoon heeft coeliakie of een positieve serologische test voor
coeliakie en de aandoening is niet uitgesloten door endoscopische biopsie.
15. De proefpersoon heeft een aangeboren en/of verworven malabsorptiesyndroom
(bijv. Shwachman-Diamond-syndroom).
16. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een microbiologisch
gedocumenteerde (d.w.z. feceskweek of medische voorgeschiedenis) GI-infectie
binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
17. De proefpersoon heeft een bekende lactose- of fructose-intolerantie die
gepaard gaat met diarree, buikpijn of ongemak, en die beoordelingen in het
onderzoek zouden kunnen verstoren.
18. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van diverticulitis binnen 3
maanden voorafgaand aan de screening.
19. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis binnen 5 jaar voorafgaand aan de
screening of actueel bewijs van misbruik van laxeermiddelen.
20. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van hypo- of hyperthyreoïdie die
onbehandeld is of behandeld met medicatie in een dosis die ten minste 3 maanden
voorafgaand aan de screening niet stabiel was.
21. De diarree van de proefpersoon wordt door de onderzoeker geacht te zijn
veroorzaakt door infectieuze (virale, bacteriële, parasitaire) etiologie,
voedselvergiftiging, gebruik van antibiotica, voedselallergieën (d.w.z.
allergie voor koemelkeiwit), overmatige sapinname.
22. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of recent bewijs van bloed in de
ontlasting (met uitzondering van bloed uit aambeien).
23. De proefpersoon heeft momenteel zowel onverklaarde als klinisch
significante alarmsymptomen (anemie door ijzertekort of een onverklaarde anemie
of gewichtsverlies) en systemische tekenen van infectie of colitis, of een
ander neoplastisch proces.
24. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of huidige diagnose van
eosinofiele gastro-enteritis.
25. De proefpersoon heeft cystische fibrose en/of andere oorzaken van exocriene
insufficiëntie van de pancreas.
26. De proefpersoon krijgt enterale sondevoeding.
27. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een cardiovasculaire
gebeurtenis, inclusief beroerte, myocardinfarct, congestief hartfalen of
transiënte ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
Proefpersonen met congestief hartfalen die onder controle zijn en die in de
laatste 6 maanden voorafgaand aan screening geen acuut geval van verslechtering
van congestief hartfalen hebben gehad, komen in aanmerking voor het onderzoek.
28. De proefpersoon heeft een onstabiele nier-, lever-, metabole of
hematologische aandoening.
29. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van maligniteit (behalve
plaveiselcel- en basaalcelcarcinomen en cervixcarcinoom in situ) binnen 5 jaar
voorafgaand aan de screening, waaronder elke nieuwe diagnose van maligniteit of
een behandeling voor of herhaling van een maligniteit die 5 of meer jaren
daarvoor werd gediagnosticeerd. Om in aanmerking te komen voor het onderzoek,
moet de deelnemer de afgelopen 5 jaar vrij zijn van maligniteit.
30. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie (bijv.
hiv-infectie, IgA- of IgG-deficiëntie).
31. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van drugsmisbruik.
32. De preofpersoon heeft een positief resultaat op een urinecontrole op drugs
voor cocaïne, barbituraten of cannabinoïden.
33. De proefpersoon heeft een gewicht en body mass index (BMI) dat minder is
dan het 3e percentiel.
34. De proefpersoon heeft tijdens de laatste 3 maanden een ongewild
gewichtsverlies gehad dat groter was dan of gelijk aan 5% van zijn/haar
lichaamsgewicht.
35. Vrouwelijke proefpersonen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven,
of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens het
klinisch onderzoek.
36. De proefpersoon heeft bekende allergieën of overgevoeligheid voor opioïden.
(Misselijkheid en braken als reactie op behandeling met opioïden zijn geen
overgevoeligheidsreacties. Proefpersonen die eerder milde, opioïde-geïnduceerde
pruritus hebben gehad in afwezigheid van aantoonbare allergische dermatitis,
angio-oedeem en larynxoedeem komen in aanmerking voor het onderzoek.)
37. De proefpersoon gebruikte een door het protocol gespecificeerde verboden
medicatie of voldeed niet aan de vereisten voor een stabiele dosis van bepaalde
medicatie zoals gespecificeerd in rubriek 9.4.10, Eerdere en gelijktijdige
behandeling.
38. De proefpersoon is niet in staat om de orale placebotabletten te verdragen
voorafgaand aan randomisatie.
39. De proefpersoon heeft een aandoening die, naar de mening van de
onderzoeker, zou bijdragen aan de IBS-D-symptomen van de deelnemer of de
beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksmiddel zou
verstoren.
40. De proefpersoon heeft neurologische ontwikkelingsstoornissen (vroege
aanvang, chronische aandoeningen die het essentiële kenmerk delen van een
overheersende verstoring van de verwerving van cognitieve, motorische,
taalkundige of sociale vaardigheden, die een significante en voortdurende
invloed hebben op de ontwikkelingsvoortgang van een individu) die een
cognitieve vertraging produceren die begrip en voltooiing van het dagelijkse
eDagboek of andere onderzoeksgerelateerde vragenlijsten uitsluit.
41. De proefpersoon heeft een slecht behandelde of slecht gecontroleerde
psychiatrische aandoening die het vermogen van de deelnemer om deel te nemen
aan het onderzoek zou kunnen beïnvloeden.
42. De proefpersoon heeft een acute of chronische aandoening die, naar de
mening van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om dit klinisch
onderzoek te voltooien of eraan deel te nemen zou beperken.
43. De proefpersoon heeft een aandoening die, naar de mening van de
onderzoeker, het welzijn van de proefpersoon in gevaar zou brengen of het
onderzoek in gevaar zou brengen of de proefpersoon zou verhinderen om te
voldoen aan de onderzoeksvereisten of deze uit te voeren.
44. De proefpersoon kreeg een onderzoeksmiddel gedurende de 30 dagen
voorafgaand aan bezoek 1 (screening) of is van plan een onderzoeksmiddel te
krijgen (anders dan het tijdens dit onderzoek toegediende) of op enig moment
tijdens het onderzoek een onderzoeksapparaat te gebruiken.
45. De ouder/voogd/wettelijk vertegenwoordiger van de proefpersoon is direct of
indirect betrokken geweest bij de uitvoering en beheer van dit onderzoek als
een onderzoeker, subonderzoeker, onderzoekscoördinator of als een andere
onderzoeksmedewerker. Daarnaast, een proefpersoon of ouder/voogd/wettelijk
vertegenwoordiger die een familielid in de eerste graad, een partner, of een
familielid heeft die bij hem/haar woont en die direct of indirect bij de
uitvoering van dit onderzoek is betrokken.