Het doel van dit onderzoek is het beoordelen van de langetermijnveiligheid en de duur van de werkzaamheid van levoketoconazol als chronische behandeling voor het endogeen syndroom van Cushing (Cushing's Syndrome, CS).
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Aandoeningen van de bijnier
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Bij het berekenen van veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde wat
betreft de werkzaamheid, is de uitgangswaarde of:
• de uitgangswaarde van het open-label vervolgonderzoek (open-label extension,
OLE);
• of de uitgangswaarde van het oorspronkelijk onderzoek COR-2012-01 [SONICS]
of COR-2017-01 [LOGICS]); waarbij de keuze van de uitgangswaarde beschreven is
in het statistisch analyseplan voor elk eindpunt/elke analyse.
Verkennende werkzaamheids eindpunten:
• deel van de proefpersonen met gemiddeld vrij cortisol in de urine (mUFC): 1)
minder dan of gelijk aan de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) van het
referentiebereik; 2) hoger dan de ULN tot 1,5X de ULN; en 3) hoger dan 1,5X de
ULN;
• wijzigingen ten opzichte van de uitgangswaarde in markers voor cortisol
waaronder mUFC en laatavond speekselcortisol (LNSC);
• deel van de proefpersonen met een LNSC hoger dan de ULN van het
referentiebereik;
• wijzigingen ten opzichte van de uitgangswaarde in klinische tekenen en
symptomen van CS, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (QoL) en
symptomen van depressie;
• wijzigingen ten opzichte van de uitgangswaarde in biomarkers van
CS-comorbiditeiten (nuchter bloedglucose [FBG], nuchter insuline,
homeostatische modelbeoordeling-insulineresistentie [HOMA-IR], hemoglobine A1c
[HbA1c], bloeddruk, totaalcholesterol, hogedichtheid-lipoproteïnecholesterol
[HDL-C], lagedichtheid-lipoproteïnecholesterol [LDL-C], ultra-sensitief
C-reactief proteïne [hsCRP];
• frequentie van gebruik en wijzigingen ten opzichte van de uitgangswaarde in
frequentie van gebruik van behandelingen tegen diabetes, cholesterol en hoge
bloeddruk;
• naleving en persistentie van de behandeling volgens tablettelling.
Veiligheidseindpunten:
De veiligheid zal beoordeeld worden volgens incidentie en ernst van de
bijwerkingen (AE's), ernstige bijwerkingen (SAE's) en bijwerkingen van
bijzonder belang (AESI's) evenals lichamelijk onderzoek, laboratoriumpanels
voor de veiligheid (waaronder adrenocorticotroop hormoon [ACTH],
leverfunctietests [LFTs], bloedchemie, hematologie), elektrocardiogrammen
(ecg's) (waaronder beoordeling van het QTc-interval), vitale functies en
beeldvorming via MRI van de hypofyse voor proefpersonen met een
voorgeschiedenis van hypofysetumor.
Secundaire uitkomstmaten
na
Achtergrond van het onderzoek
Levoketoconazole wordt momenteel onderzocht in twee fase 3 studies. Studie
COR-2012-01 (ook bekend als SONICs) is een open-label onderzoek met één dosis
titratie en onderhoudsdosis groep om de werkzaamheid, veiligheid, tolerantie,
en farmacokinetiek (FK) van levoketoconazole bij patiënten met het endogeen
syndroom van Cushing (CS) te onderzoeken. Na de eerste screening (en uitwas
periodes, indien van toepassing), bestaat SONICs uit drie behandelingsfasen:
een dosis titratie fase om een effectieve en aanvaardbare maximum dosering te
bepalen (dit wil zeggen de therapeutische dosis). Deze fase duurt ongeveer 2
tot 21 weken. De tweede fase is een onderhoudsfase van 6 maanden met
behandeling met de therapeutische dosis. De derde fase is een uitgebreide
evaluatiefase van 6 maanden van voortgezette behandeling. Levoketoconazole
wordt toegediend als 150 mg tabletten die tweemaal daags oraal ingenomen moeten
worden. De totale dagelijkse dosis wordt getitreerd in stappen van 150 mg met
een startdosis van 300 mg tot een maximale dagelijkse dosis van 1200 mg. 94
deelnemers werden ingeschreven in de dosis titratie fase van de studie
COR-2012-01 met als doel dat ten minste 70 deelnemers de 6-maanden onderhouds
fase zouden afronden.
Studie COR-2017-01 (ook bekend als LOGICs) is een dubbelblind,
placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek naar terugtrekking na
open-labelbehandeling ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van
levoketoconazol (2S, 4R-ketoconazol) bij de behandeling van endogeen syndroom
van Cushing. Aan het eind van de 8-weken geblindeerde, gerandomisserde
terugtrekkingsfase is er, voor deelnemers die geen vroege redding nodig hebben,
een geblindeerde behandeling restauratiefase opgenomen. De studie methodologie
varieert per cohort alleen voorafgaand aan randomisatie. Ongeveer 35 deelnemers
zullen worden ingeschreven in de gerandomiseerde terugtrekkingsfase van de
studie zodat er uiteindelijk ten minste 26 deelnemers zijn die de studie
volledig hebben doorlopen (zij hebben of alle bezoeken in de gerandomiseerde
terugtrekkingsfase voltooid of ze hebben een vroege redding nodig).
Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is het beoordelen van de langetermijnveiligheid en
de duur van de werkzaamheid van levoketoconazol als chronische behandeling voor
het endogeen syndroom van Cushing (Cushing's Syndrome, CS).
Onderzoeksopzet
Dit is een langetermijn open label (OLE-)onderzoek naar levoketoconazol bij
proefpersonen met endogeen CS die één of beide eerdere onderzoeken hebben
voltooid of anderszins mogelijk kwalificeren voor dit onderzoek, zoals
gedefinieerd in de inclusiecriteria.
Langetermijngegevens over veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid zullen
verzameld worden op intervallen in overeenstemming met erkende zorgstandaarden.
Proefpersonen zullen de eerder vastgestelde therapeutische dosis
levoketoconazol blijven krijgen, die ze vlak voor het starten van dit
OLE-onderzoek kregen, tenzij een verandering in de dosis medisch gezien
noodzakelijk is. Bij bepaalde proefpersonen die in onderzoek COR-2017-01 waren
ingeschreven toen de randomisatie werd afgesloten of proefpersonen met een
onderbreking in de behandeling met levoketoconazol kan het opnieuw vaststellen
of het vaststellen van een therapeutische dosis nodig zijn. Als gevolg hiervan
kan dosistitratie nodig zijn en zal de onderzoeker de medische monitor
raadplegen om de startdosis levoketoconazol te bepalen. Elke geplande
dosisverhoging met levoketoconazol boven de eerder vastgestelde therapeutische
dosis zal voorafgaande goedkeuring door de medische monitor vereisen. Daarnaast
zullen er ongeplande bezoeken of bijkomende onderzoeken nodig zijn om de
onderliggende reden voor de noodzaak tot een hoger dosisniveau te onderzoeken.
Indien goedgekeurd, zullen dosisverhogingen doorgaans gemaakt worden met 150
mg/dag en niet vaker dan eenmaal om de 2 weken. Dosisverhogingen zullen
vergezeld gaan met klinische beoordeling en laboratoriumtests om veilig gebruik
te verzekeren en te documenteren. Dosisverlagingen kunnen waar nodig gemaakt
worden omwille van veiligheid of verdraagbaarheid, en zullen gedocumenteerd
worden maar vereisen geen voorafgaande goedkeuring door de medische monitor.
Het onderzoek omvat screeningsbezoeken en bezoeken ter beoordeling van de
uitgangswaarden (basis bezoek), gevolgd door bezoeken in het ziekenhuis om de 3
maanden. Bezoeken voor dosisaanpassing/veiligheidstoezicht zullen ook
uitgevoerd worden in het geval de dosis levoketoconazole in de loop van het
onderzoek verhoogd moet worden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Levoketoconazol (2S,4R-ketoconazol); onmiddellijke afgifte tabletten van 150 mg voor orale toediening. Dosissen levoketoconazol kunnen variëren van een totale dagelijkse dosis van 150 mg tot 1200 mg. Levoketoconazol zal dagelijks ingenomen worden, ongeveer iedere 12 uur, volgens de individuele therapeutische dosis die tijdens het eerdere onderzoek is vastgesteld voor elke in aanmerking komende proefpersoon of zoals daarna gewijzigd. De minimale dagelijkse dosis voor proefpersonen die 150 mg tweemaal daags niet kunnen verdragen is eenmaal daags 150 mg. Dosisverhogingen mogen niet meer dan 150 mg/dag bedragen en mogen niet meer dan eenmaal om de 2 weken plaatsvinden, tenzij eerst goedgekeurd door de medische monitor of diens afgevaardigde. Er is geen vooraf gedefinieerd tijdskader voor voltooiing van dit OLE-onderzoek, en tussentijdse analyses kunnen naar oordeel van de sponsor uitgevoerd worden. Proefpersonen kunnen, terwijl het onderzoek loopt, levoketoconazol blijven krijgen of stopzetten, op basis van het medisch oordeel van de onderzoeker. Naar verwachting kan de deelname van de proefpersonen op zijn minst 3 jaar duren.
Inschatting van belasting en risico
Individuele deelnemers hebben direct voordeel van deelname aan dit onderzoek.
Doorlopend toegang tot een onderzoeksmiddel dat goed lijkt te werken is
wenselijk, vooral wanneer de weinig commercieel verkrijgbare chronische
behandelingen voor CS eerder zonder gewenst resultaat waren. Dit is de situatie
voor menig deelnemer in de eedere onderzoeken (SONICs & LOGICs).
Publiek
c/o TMF Sweden AB Sergels Torg 12
Stockholm 111 57
SE
Wetenschappelijk
c/o TMF Sweden AB Sergels Torg 12
Stockholm 111 57
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek moeten proefpersonen,
voor wie naar het oordeel van de onderzoeker langetermijngebruik van
levoketoconazol gunstig kan zijn, voldoen aan EEN van het volgende criteria:
1. Heeft de verlengde evaluatiefase voor onderzoek COR-2012-01 (d.w.z. M12)
voltooid.
2. Heeft de herstelfase van het onderzoek COR-2017-01 (d.w.z. RES2) voltooid.
OPMERKING: proefpersonen die voldoen aan bovengenoemde criteria 1 en 2 die een
breuk in de behandeling hebben, kunnen in aanmerking komen na een gesprek met
de medische monitor. Indien ze in aanmerking komen, is het mogelijk dat bij
zulke proefpersonen de therapeutische dosis opnieuw moet worden vastegesteld
door titratie. Alle proefpersonen met een onderbreking in de behandeling moeten
met de medische monitor worden besproken om de startdosis van levoketoconazol
vast te stellen. Voordat de behandeling met levoketoconazol hervat wordt,
moeten andere behandelingen voor het syndroom van Cushing een uitwasperiode
ondergaan, met een minimale uitwasduur zoals hieronder vermeld:
* Ketoconazol of metyrapon: 2 weken;
* Dopamine-agonisten: bromocriptine (2 weken), cabergoline (8 weken);
* Octreotide acetaat LAR, lanreotide Autoge l®, pasireotide LAR: 12 weken;
* Lanreotide SR: 8 weken;
* Octreotide acetaat (onmiddellijke afgifte) of pasireotide met korte werking:
1 week;
* Mifepriston (RU 486, KORLYM®): 4 weken;
* Megestrol acetaat of medroxyprogesteronacetaat (en geselecteerde andere
synthetische progestins): 6 weken.
3. Maakt momenteel deel uit van een programma voor een specifieke patiënt of
ander programma met uitgebreide toegang met levoketoconazol.
4. Was levoketoconazol-naïef voor de start en kreeg een noodbehandeling met
open-label levoketoconazol in onderzoek COR-2017-01.
5. Behaalde een klinisch zinvolle gedeeltelijke respons (met vermindering van
UFC) in onderzoek COR-2017-01 bij dosisniveau 7 of bij de maximaal getolereerde
dosis levoketoconazol, maar voldeed aan het eind van de dosistitratie- en
onderhoudsfase niet aan de randomisatiecriteria voor onderzoek COR-2017-01 toen
de randomisatie open was.
6. Was levoketoconazol-naïef voor de start en werd ingeschreven in onderzoek
COR-2017-01 in de dosistitratie- en onderhoudsfase op het moment dat
randomisatie gesloten was. (NB: Dergelijke proefpersonen moeten tenminste 1
dosis levoketoconazol ontvangen voordat ze overstappen naar dit onderzoek).,
Daarnaast moeten proefpersonen voldoen aan AL de volgende criteria:
1. Bereid zijn deel te nemen en in staat zijn, om voorafgaand aan de uitvoering
van gelijk welke onderzoeksprocedure, schriftelijk geïnformeerde toestemming te
geven; in aanmerking komende proefpersonen dienen in staat te zijn om
voorafgaand aan deelname aan het onderzoek het formulier voor geïnformeerde
toestemming te begrijpen.
2. Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek indien ze:
3. postmenopauzaal is, gedefinieerd als 50 jaar of ouder of meer dan 1 jaar
amenorroe of van gelijk welke leeftijd met een serumniveau follikelstimulerend
hormoon (FSH) van minstens 23 mIE/ml en estradiol aan niet meer dan 40 pg/ml
(140 pmol/l) (NB: laboratoriumwaarden verkrijgen tijdens protocol COR-2012-01
of COR-2017-01 zullen gebruikt worden).
OF
4. chirurgisch gesteriliseerd is * gedocumenteerde hysterectomie en/of
bilaterale oöforectomie of tubaligatie.
OF
5. vruchtbaar is en instemt met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode tijdens deelname aan het onderzoek en tot 30 dagen na de
laatste dosis levoketoconazol. Onthouding wordt beschouwd als een aanvaardbare
anticonceptiemethode indien routinematig toegepast.
Vruchtbare mannen moeten ook mee instemmen met het gebruik van een zeer
effectieve anticonceptiemethode tijdens deelname aan het onderzoek en tot 90
dagen na de laatste dosis levoketoconazol. Onthouding wordt beschouwd als een
aanvaardbare anticonceptiemethode indien routinematig toegepast.
6. In staat zijn om de procedures te begrijpen en op te volgen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen zullen niet in aanmerking komen om aan het onderzoek deel te
nemen indien aan GELIJK WELKE van de volgende criteria voldaan wordt:
1. Stopte met levoketoconazol tijdens deelname aan onderzoek COR-2012-01 of
COR-2017-01 of aan een programma voor een specifieke patiënt of ander programma
voor uitgebreide toegang, omwille van zorgen omtrent veiligheid of
verdraagbaarheid of een gebrek aan werkzaamheid.
2. Is zwanger, geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden terwijl ze
levoketoconazol krijgt.
3. Heeft een medische aandoening of er zijn andere omstandigheden die, naar
oordeel van de onderzoeker, deelname van de proefpersoon kunnen hinderen of die
een onaanvaardbaar risico vormen voor de proefpersoon.
4. Staat ingepland voor een operatieve behandeling van CS of heeft een operatie
gehad voor CS in de 6 weken voorafgaand aan de screening.
5. Heeft een ingrijpende operatie ondergaan, niet voor CS, in de 4 weken
voorafgaand aan de screening.
6. Is behandeld met mitotaan in de 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
7. Er is sprake van een voorgeschiedenis van maligniteit, inclusief carcinoom
van de bijnieren of hypofyse (anders dan goed gedifferentieerd carcinoom van de
schildklier, borst of prostaat met laag risico waarbij verdere behandeling,
naar het oordeel van de behandelende arts, zeer onwaarschijnlijk is, of
plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid).
8. Een QTc-interval groter dan 470 msec tijdens de screening via interpretatie
van een centrale beoordelaar.
9. Klinisch significante abnormaliteit in 12-kanaals elektrocardiogram (ecg)
tijdens de screening die medische interventie vereist (kan in aanmerking komen
zodra stabiel, dient per geval te worden bepaald).
10. Klinische of radiologische tekenen van compressie van het chiasma opticum
welke pas duidelijk werden na inschrijving in een eerder onderzoek.
11. Leverveiligheidstesten tijdens screeningfase, als volgt:
* ALT en/of AST hoger dan 3X ULN (NB: transaminasewaarden tot 5X ULN kunnen in
uitzonderlijke gevallen toegelaten worden bij proefpersonen die gedurende
minstens 3 maanden stabiele waarden hadden)
* AP of TBN hoger dan 2X ULN.
Proefpersonen met geïsoleerd, indirect TBN tot 3X ULN bij wie wordt aangenomen
dat er sprake is van het syndroom van Gilbert, kunnen worden ingeschreven als
alle leverveiligheidstestresultaten zich binnen de normale waarden bevinden.
12. Verminderde nierfunctie, gedefinieerd als eGFR onder 40 ml/min/1,73 m2 aan
de hand van MDRD-vergelijking voor eGFR.
13. Serumkalium onder 3,9 mEq/l (kan aangevuld worden om 3,9 mEq/l of hoger te
behalen).
14. Abnormale vrij thyroxine (FT4), tenzij dit vervolgens gecorrigeerd wordt en
gedurende ten minste 4 weken stabiel blijft.
Proefpersonen met schildklierstimulerend hormoon (thyroid-stimulating hormone,
TSH) lager dan de ondergrens van de normaalwaarde (lower limit of normal, LLN)
en een normaal FT4 komen mogelijk zonder interventie in aanmerking.
15. Misbruik van alcohol of drugs na registratie in een eerder onderzoek (naar
oordeel van de onderzoeker).
16. Doet momenteel mee aan een ander onderzoek of heeft een
onderzoeksbehandeling ondergaan (geneesmiddel, biologisch middel of apparaat),
anders dan levoketoconazol, binnen de 30 dagen voorafgaand aan het
screeningbezoek of vijf halfwaardetijden van de behandeling, naar gelang van
welke het langste duurt.
17. Huidig gebruik van enige H2-receptorantagonist, protonpompremmer of
sucralfaat (alle remmen opname van levoketoconazol; proefpersonen kunnen
toestemming krijgen voor inschrijving na uitwasfase). [NB: Er zal een lijst met
orale maagzuurremmers worden verstrekt; indien gebruikt, dienen maagzuurremmers
ten minste 2 uur na dosering van levoketoconazol te worden ingenomen.]
18. Huidig gebruik van eender welk gelijktijdig gebruik van verboden medicatie
die voorafgaand aan het uitgangswaardebezoek niet veilig kan worden stopgezet
en uitgewassen, inclusief maar niet beperkt tot de volgende (een meer volledige
lijst is te vinden in bijlage I):
* geneesmiddelen gebruikt om het syndroom van Cushing te behandelen;
* medicatie voor gewichtsverlies (voorgeschreven of vrij verkrijgbaar);
* acetaminofen (paracetamol) met een totale dagelijkse dosis van 2 g of meer;
* sterke inductoren of remmers van het CYP3A4-enzymsysteem, die het metabolisme
van levoketoconazol kunnen verstoren en niet voorafgaand aan de eerste dosis
kunnen worden stopgezet;
* kruidenpreparaten: sint-janskruid, echinacea, gingko, hydrastis canadensis
(goudzegel), yohimbe, rode gistrijst, danshen, silybum marianum, Aziatische
ginseng, schissandra sphenanther, shankhapushi en Aziatisch kruidenmengsel
(Xiao chai hu tang en Salboku-to);
* topische of geïnhaleerde corticosteroïden (anders dan producten met zwakke
werkzaamheid die eerst met de medische monitor besproken dienen te worden);
* carbamazepine;
* Geneesmiddelen die een onaanvaardbaar risico vormen door overlappende of
overdreven toxiciteiten of met farmacologische werking door aangenomen
farmacokinetische (FK) of farmacodynamische (FD) interacties met
levoketoconazol.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-004647-20-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03621280 |
| CCMO | NL67355.078.18 |