Een verkennend door tumorbiopsie aangestuurd onderzoek om inzicht te krijgen in de relatie tussen biomarkers en indicatoren van klinische respons bij patiënten met een niet-reseceerbaar melanoom stadium III/IV die naïef zijn voor een immuunmodulerende behandeling en REGN2810 (anti-PD-1) krijgen

Dit is een verkennend onderzoek met een beperkte steekproefgrootte. De analyse
in dit onderzoek zal beschrijvend zijn en hypothese-genererend. De primaire
hypothesen die in het onderzoek worden verkend, zijn:

* Er zijn veranderingen in de micro-omgeving van de tumor die optreden na
blokkade van PD-1 met REGN2810.
* Er is een correlatie tussen de veranderingen in de micro-omgeving van de
tumor die optreden na blokkade van PD-1 met REGN2810 en de klinische respons
zoals gedefinieerd door veranderingen in de tumorgrootte.

Een vaste steekproefgrootte van 30 patiënten werd aanvankelijk gekozen op basis
van klinische en haalbaarheidsoverwegingen. (Om een betere representatie te
verkrijgen van patiënten met niet-acrotisch cutane subtype van melanoom in deze
studie, zal de totale steekproefgrootte worden verhoogd tot 50 patiënten). De
precisie van de correlatie tussen veranderingen in de micro-omgeving van de
tumor en veranderingen in de tumorgrootte worden geschat met de Z-transformatie
van FISHER. De primaire analyseset bestaat uit alle patiënten die de screening
hebben doorlopen en geschikt worden geacht voor dit onderzoek. Geschikte
patiënten worden gedefinieerd als patiënten met een evaluatie van de tumor bij
de screening en ten minste één evaluatie van de tumor na de baseline. Daarnaast
moeten de patiënten biomarkergegevens hebben die voldoen aan de criteria voor
kwaliteitscontrole bij de baseline en ten minste één evaluatie na behandeling.
Voor continue variabelen omvatten de beschrijvende statistieken de volgende
informatie: het aantal patiënten dat is opgenomen in de berekening (n),
gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie, minimum en maximum. Voor categorale of
ordinale gegevens worden de frequenties en percentages weergegeven voor elke
categorie. In het algemeen worden de biomarkergegevens getransformeerd voordat
ze worden gecorreleerd met de x-voudige verandering van de baseline tot de
klinische eindpunten.

De secundaire eindpunten worden geanalyseerd met vergelijkbare methoden als
beschreven in de analyse van het primaire eindpunt.
De kenmerken bij de baseline en de ongewenste voorvallen worden samengevat met
beschrijvende statistieken.

Vanwege de verkennende aard van het onderzoek, de onzekerheid betreffende de
meetbaarheid en de variabiliteit van de biomarkervariabelen en omdat er geen
formele hypothese wordt getest, is er geen correctie voor multipliciteit van
toepassing op dit onderzoek.

De primaire doelstelling van het verkennende onderzoek is de typen en dynamiek
karakteriseren van veranderingen in de micro-omgeving van de tumor die optreden
na blokkade van PD-1 (programmed-death-1)-receptoren met REGN2810 en om de
relatie van die veranderingen met de klinische respons zoals gedefinieerd door
veranderingen in de tumorgrootte te beoordelen.

Specifieke technieken zijn onder andere:
* Veranderingen in immuuncelinfiltraten (gemeten met RNASeq, RNAScope in situ
hybridisatie en/of immunohistochemie (IHC), zo nodig en indien beschikbaar) om
het aantal, de verhoudingen van subsets en de geografische spreiding van CD8+
T-cellen en andere immuuncellen (bijvoorbeeld CD4+ T-cellen, B-cellen,
NK-cellen, van beenmerg afgeleide suppressorcellen, enz.) te bepalen.
* Veranderingen in de expressie van positieve en negatieve
immuuncheckpointmodulatoren (zoals bepaald met RNASeq, in situ genexpressie met
RNAScope, in situ hybridisatie en/of eiwitniveaus met IHC, zo nodig en indien
beschikbaar) van LAG3, TIM3, GITR en andere belangwekkende moleculen.

De secundaire doelstellingen van het verkennende onderzoek zijn:
* De correlatie tussen de kenmerken van de tumor bij de baseline en de
veranderingen in tumorgrootte beoordelen na behandeling met REGN2810.
* De veiligheid en verdraagbaarheid van REGN2810 beoordelen.
* De geneesmiddelconcentraties tijdens de behandeling meten.
* De immunogeniteit van REGN2810 beoordelen.
* De totale respons (ORR) en progressievrije overleving (PFS) van
melanoompatiënten behandeld met REGN2810 beoordelen.

Voor de aanvullende verkennende doelstellingen zie het protocol.

Dit is een multicenter, door biomarkers aangestuurd onderzoek met één groep
waarin de relatie tussen tumor- en immuungerelateerde biomarkers en klinische
respons wordt geëvalueerd bij patiënten met een niet-reseceerbaar melanoom
stadium III/IV die naïef zijn voor een immuunmodulerende behandeling en
REGN2810 (anti-PD-1) krijgen.

Na een screeningperiode van maximaal 28 dagen worden de patiënten behandeld met
REGN2810 elke 2 weken met in totaal 24 doses ( in 48 weken).

Iedere patiënt krijgt 3 mg/kg REGN2810 als infuus gedurende 30 minuten. De
tumor wordt om de 8 weken beoordeeld met beeldvorming. Uitgebreide
veiligheidsevaluaties worden uitgevoerd om de 8 weken; standaard
veiligheidsevaluaties vinden plaats tijdens elk bezoek waarbij REGN2810 wordt
toegediend.

Een patiënt krijgt de behandeling tot de behandelperiode van 48 weken is
afgelopen, of tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van
de toestemming of bevestigde volledige respons (CR). Patiënten met een
bevestigde CR na minimaal 24 weken behandeling mogen de behandeling desgewenst
beëindigen.

Patiënten met een enkele tumorbeoordeling van ziekte progressie (PD) (zonder
voorafgaande gedeeltelijke respons [PR] / CR) kunnen
doorgaan met de behandeling met het experimentele behandeling tot de volgende
tumorbeoordeling, op discretie van de onderzoeker, gebaseerd op de klinische
toestand van de patiënt. Patiënten met bevestigde en toegenomen
ziektreprogressie gemeten aan de criteria van Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors (RECIST) (2 radiologische evaluaties van PD ten minste 4 weken uit
elkaar), of patiënten die snel achteruitgaan
en / of het ervaren van significante klinische achteruitgang of toxiciteit van
het onderzoeksmiddel, dienen te stoppen.

Patiënten die de onderzoeksbehandeling beëindigen worden ongeveer om de 3
maanden gevolgd voor de overleving tot ze overlijden, niet langer beschikbaar
zijn voor follow-up of tot het onderzoek wordt beëindigd door de sponsor.

Iedere patiënt krijgt 3 mg/kg REGN2810 als infuus gedurende 30 minuten. Maximaal 24 doses.

De opkomende veiligheidsprofiel van REGN2810 komt overeen met die in de
klinische literatuur voor andere antilichamen gericht tegen PD-1.

In de dosis-escalatie cohort van R2810-ONC-1423 studie, REGN2810 werd goed
verdragen; geen DLT's werden gemeld bij de toediening aan patiënten met
gevorderde solide tumoren bij doses van 1,3 of 10 mg / kg hetzij als
monotheprapy of in combinatie met gehypofractioneerde bestraling en / of
cyclofosfamide. In deze zwaar voorbehandelde fase 1 in de populatie van
patiënten met solide tumoren, waaronder tumortypen bekend om slecht te reageren
op PD-1 / PD-L1 blokkade, een totale respons van 18,3% geeft aan dat REGN2810
is een klinisch actief inhibitior van de PD -1 route. In studie R1979-ONC-1504,
de nieuwe gegevens geven aan dat REGN2810 wordt goed verdragen door patiënten
met een lymfoom.

Het baat-risicoprofiel blijft positief in zowel solide tumoren en lymfomen,
ondersteund door een verdere studie van REGN2810.