Beeldvorming van neuroinflammatie, degeneratie en microglia-gerelateerde effecten in frontotemporale dementie

Frontotemporale dementie (FTD) is de tweede meest voorkomende vorm van dementie
bij jongere mensen (< 65 jr.) en bestaat uit verschillende klinische,
genetische en pathologische subtypes. Het ontstaan, de klinische presentatie en
het ziekteverloop van FTD variëren aanzienlijk, zelfs binnen dezelfde
genetische of pathologische subtype, wat tot nu toe grotendeels onverklaard is.
Een opkomende hypothese is dat neuroinflammatie een rol speelt bij de
variabiliteit in het ontstaan, de klinische presentatie en de ziekteprogressie
van FTD. Toenemend bewijs uit cellulaire, dierlijke en menselijke postmortale
studies wijst op de betrokkenheid van microglia bij de pathogenese van FTD. Er
zijn echter maar weinig studies die de activering van microglia in vivo bij FTD
hebben onderzocht. Microglia kunnen worden afgebeeld met behulp van
PET-beeldvorming, specifiek gericht op markers van neuroinflammatie zoals de
18-kDa translocator proteïne (TSPO) receptor. De meest gebruikte tracer voor
TSPO-beeldvorming tot dusver is de [11C]PK11195-tracer. De nauwkeurigheid van
deze tracer is echter beperkt vanwege de lage biologische beschikbaarheid in de
hersenen en de lage bindingsspecificiteit voor microglia. De tweede generatie
tracer [18F]DPA-714 heeft betere biologische beschikbaarheid en
bindingsspecificiteit in de hersenen vergeleken met [11C]PK11195, waardoor een
nauwkeurigere kwantificering van de activering van microglia mogelijk is.
Vanwege deze gunstige eigenschappen wordt deze tracer in toenemende mate
gebruikt voor de beeldvorming van microglia in klinische onderzoeken. Deze
tracer heeft veelbelovende resultaten opgeleverd voor de kwantificering van de
activering van microglia bij andere neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte
van Alzheimer, multiple sclerose en amyotrofische laterale sclerose. Voor zover
wij weten, is deze tracer nooit bij FTD gebruikt.
Onze hypothese is dat de in vivo beeldvorming van microglia met de [18F]DPA-714
tracer het mogelijk zal maken om patronen van activering van microglia bij
patiënten met FTD te visualiseren en deze te correleren met klinische kenmerken
en andere ziektemarkers (MRI-metingen, CSF / bloed biomarkers, symptomatologie,
neuropsychologische scores). Dit kan helpen om de rol van microglia in de
pathofysiologie van FTD beter te begrijpen, en om te bepalen of [18F]DPA-714
kan worden gebruikt als een diagnostisch middel bij FTD.

Ons primaire doel is:
i. De hoeveelheid en regionale verspreiding van [18F] DPA-714-binding te
beoordelen als een marker van microgliale activering bij patiënten met FTD in
vergelijking met controles.

Onze secundaire doelen zijn:
i. De hoeveelheid en regionale verspreiding van [18F]DPA-714-binding in
symptomatische en presymptomatische dragers van FTD-gerelateerde genetische
mutaties te vergelijken;
ii. De relatie tussen [18F]DPA-714-binding, klinische presentatie en
progressie, en andere markers van neurodegeneratie (MRI, CSF / serum
biomarkers) te onderzoeken.

We zullen een cross-sectionele, observationele studie uitvoeren waarbij
deelnemers een diagnostische interventie zullen ondergaan, bestaande uit een
enkele PET-MRI-scan met de TSPO-tracer [18F]DPA-714. De verwachte totale
looptijd van het project is twee jaar; het project duurt tot de voltooiing van
de studieprocedures voor de verwachte studiecohort.
Deelnemers zullen worden gerekruteerd uit het Nederlandse
FTD-RisC-studiecohort, dat meer dan 150 risicopersonen omvat uit families met
FTD-gerelateerde genmutaties. Daarnaast zullen sporadische FTD patiënten,
gezien op het Alzheimercentrum van het Erasmus MC, worden gevraagd om deel te
nemen aan deze studie.
Voor de huidige studie zullen deelnemers eerst genetische screening ondergaan
om het rs6971-polymorfisme van het TSPO-gen te genotyperen. Hiermee wordt de
bindingsaffiniteit voor de tracer bepaald. Vervolgens zullen individuen met
hoge en gemiddelde bindingsaffiniteit worden uitgenodigd om een **enkele
[18F]DPA-714 PET-MRI-scan te ondergaan in het Erasmus Medisch Centrum op een
klinische PET-MRI-scanner (GE Healthcare). Alle deelnemers moeten voorafgaand
aan deelname een geïnformeerde toestemming ondertekenen. Alle patiënten zullen
een jaar na de [18F]DPA-714 PET-MRI-scan een vervolgbezoek krijgen.

Het totale risico aan het onderzoek verbonden wordt als laag ingeschat en er
zullen voldoende maatregelen worden genomen om ongemak bij de deelnemers te
voorkomen. Idiosyncratische reacties op de tracer zijn onwaarschijnlijk.
Preklinische testen van de tracer wijzen op een gunstig veiligheidsprofiel en
een hoge veiligheidsmarge. In muizen worden slechts milde voorbijgaande
bijwerkingen waargenomen bij doses die 125 maal hoger zijn dan de maximale
beoogde dosis voor de mens. Verder hebben andere klinische onderzoeken deze
tracer bij mensen gebruikt en geen bijwerkingen gemeld. Om mogelijke
bijwerkingen tijdens of direct na de scan te managen, zal er een arts aanwezig
zijn bij de scanprocedures om in te grijpen, indien nodig. Verder, in het geval
van bijwerkingen die later optreden, zullen de deelnemers worden gevraagd om
contact op te nemen met een van de onderzoekers en zullen ze adequate medische
hulp krijgen. De risico's verbonden aan de scanprocedures zijn zeldzaam en van
geringe ernst. De stralingsblootstelling is binnen aanvaardbare limieten. De
scanprocedures kunnen leiden tot lokale bijwerkingen op de injectieplaats
(bijvoorbeeld pijn, lokale bloedingen, blauwe plekken, infectie of
bloedstolsels) en tot ongemak bij de deelnemers tijdens de scan. Lokale
bijwerkingen waarvoor medische aandacht nodig is zullen door een
verpleegkundige of een arts worden behandeld. De scan zal worden uitgevoerd met
respect en zorg voor de patiënt; het personeel zal zorgen voor duidelijke
instructies en ondersteuning om de deelnemers op hun gemak te stellen. Op
verzoek van de deelnemer zullen de scanprocedures worden onderbroken. Een
bijkomende onzekerheid is de kans op incidentele bevindingen in de MRI beelden.
Incidentele bevindingen zullen worden beoordeeld door een bekwaam klinisch team
om de klinische relevantie daarvan te bepalen. Klinisch relevante bevindingen
zullen aan de deelnemer door zijn / haar huisarts worden meegedeeld, indien de
deelnemer toestemming hiervoor heeft gegeven.
Het algehele lage risico wordt aanvaardbaar geacht gezien de verwachte
voordelen van de studie, d.w.z. de ontdekking van belangrijke ziektemechanismen
die kunnen leiden tot betere diagnostiek en therapeutische opties gericht op
neuroinflammatie bij FTD. FTD is een dodelijke ziekte waarvoor nog geen
geneesmiddel bestaat. Dit heeft te maken deels met onvolledige kennis over
ziektemechanismen van neurodegeneratie, en deels met het gebrek aan betrouwbare
biomarkers om de ziekteactiviteit te meten en de onderliggende pathologie te
voorspellen, die nodig zijn om patiënten te selecteren voor klinische trials.
In het licht daarvan, probeert deze studie de huidige kennis over
FTD-pathogenese uit te breiden en [18F]DPA-714 PET te testen als een potentieel
diagnostisch middel en ziektebiomarker bij FTD.