Een open-label verlengd onderzoek om de veiligheid op langetermijn te beoordelen van ZX008 (Fenfluramine Hydrochloride) orale oplossing als een bijkomende behandeling bij kinderen en jonge volwassenen met het syndroom van Dravet

1. Proefpersoon is van 2 tot en met 18 jaar oud op de dag van het screeningsbezoek van het kernonderzoek.
2. Proefpersoon heeft naar het oordeel van de onderzoeker en de sponsor het kernonderzoek op bevredigende wijze voltooid.
OPMERKING: die proefpersonen die de 12-weken behandelingsperiode van de kernstudie niet voltooien, zijn mogelijk toch geschikt om aan dit onderzoek mee te doen na overweging van de redenen voor vroegtijdige beëindiging en de mogelijke voordelen en risico's van het doorgaan met een ZX008 onderzoek. Dit wordt per proefpersoon bekeken. Het besluit of een proefpersoon mag deelnemen aan de verlengde open label studie ligt volledig bij de opdrachtgever, welke advies mag vragen van de onderzoeker van het ziekenhuis, het IPCAB en/of het IDSMC.
3. Proefpersoon is een man of een niet-zwangere, niet-borstvoeding gevende vrouw. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest op urine hebben. Proefpersonen die kinderen kunnen krijgen of verwekken moeten bereid zijn om medische aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken, waaronder onthouding, tijdens de behandeling in dit onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel.;4. Proefpersoon heeft een gedocumenteerde medische voorgeschiedenis om een klinische diagnose van het syndroom van Dravet te ondersteunen, waarbij convulsieve aanvallen niet volledig door huidige anti-epileptica onder controle worden gehouden.
5. Proefpersoon is geïnformeerd over de aard van het onderzoek en geïnformeerde toestemming is verkregen van de wettelijk verantwoordelijke ouder/voogd.
6. Als de proefpersoon daartoe in staat is, instemming verleend overeenkomstig de vereisten van de institutionele beoordelingscommissie (IRB)/onafhankelijke ethische commissie (IEC).
7. De verzorger van de proefpersoon is bereid en in staat om zich te houden aan het invullen van het dagboek, aan het bezoekschema en het bijhouden van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. De ouder/verzorger van de proefpersoon heeft zich, naar het oordeel van de onderzoeker, tijdens het kernonderzoek gehouden aan het invullen van het dagboek (bijv. ten minste 90% getrouw).
9. Proefpersonen die uit onderzoek ZX008-1504 komen moeten een therapeutisch relevante en stabiele dosis clobazam (CLB) en/of valproïnezuur en stiripentol ontvangen (alleen cohort 1 dosis regime 3 en cohort 2) gedurende ten minste 4 weken vóór de screening en er wordt verwacht dat ze stabiel blijven gedurende het onderzoek.
10. Personen die> 18 tot *35 jaar oud zijn op het moment van screening en niet hebben deelgenomen aan een van de kernstudies moeten voldoen aan criteria 3 tot 7 hierboven genoemd en de volgende criteria hieronder om in aanmerking te komen voor
deelname. Deelname is de beslissing van de sponsor:
a. het beginnen van epileptische aanvallen in het eerste levensjaar in een anderszins gezond kind.
b. Een geschiedenis van ofwel gegeneraliseerde tonisch-clonisch of eenzijdige clonische, of bilaterale clonische aanvallen, welke langdurig zijn.
c. De ontwikkeling is in het begin normaal.
d. Geschiedenis van normale hersen-MRI zonder hersenafwijking in de cortex.
e. Gebrek aan een alternatieve diagnose.
f. Voldoet aan een van de volgende 3 bevestigende diagnostische criteria:
ik. De komst van een ander type epileptische aanval, inclusief myoclonisch, gegeneraliseerd
tonisch-clonische, tonische, atonische, afwezigheid en/of focale, die zich heeft ontwikkeld na
aanvallen van het eerste type.
ii. Langdurige blootstelling aan warme temperaturen veroorzaakt toevallen en / of
toevallen zijn geassocieerd met koorts als gevolg van ziekte of vaccins, hete baden,
hoge niveaus van activiteit en plotselinge temperatuursveranderingen en / of epileptische aanvallen
worden veroorzaakt door sterke natuurlijke en / of fluorescente verlichting, evenals
bepaalde visuele patronen.
iii. Genetische testresultaten overeenkomend met de diagnose van het syndroom van Dravet
(pathogeen, waarschijnlijk pathogeen, onbekende variant, of onduidelijk, maar waarbij een alternatieve diagnose onwaarschijnlijk is.
g. de proefpersoon is goedgekeurd voor inclusie door de Epilepsy Study Consortium.
h. De proefpersoon heeft geen dusdanige cardiovasculair of cardiopulmonaire abnormaliteit op basis van ECHO, ECG of fysiek
onderzoek dat uitsluiting noodzakelijk is en is goedgekeurd voor deelname door de centrale cardiale monitor.
Abnormaliteiten die tot uitsluiting leiden bevatten onder andere:
i Milde of ergere mitralis of aortaklep regurgitatie bij patiënten> 18 jaar
oud
ii. Mogelijke tekenen van pulmonale hypertensie met normale waarden die abnormaal of hoger dan de bovengrens zijn
iii. Bewijs van diastolische disfunctie
i De proefpersoon moet * 4 convulsieve aanvallen hebben gehad (tonisch, tonisch, atonisch, tonisch-clonisch, clonisch) per periode van 4 weken gedurende de laatste 12 weken voorafgaand aan screening, door ouder / voogd aan onderzoeker gemeld of in de medische notities van de onderzoeker vastgelegd.
j. Alle medicijnen of interventies voor epilepsie (inclusief ketogeen dieet
[KD] en vagale zenuwstimulatie [VNS]) moeten minstens 4 weken voor de screening stabiel zijn en zullen naar verwachting gedurende het hele onderzoek stabiel blijven.
11. De ouder / verzorger van de proefpersoon is bereid en in staat om het dagboek bij te houden, de bezoeken af te leggen en studiemedicatie bij te houden.

1. Proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor fenfluramine of een van de hulpstoffen in het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Proefpersoon heeft momenteel of een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, hartinfarct of een beroerte.
3. Proefpersoon van een van de kernstudies, met huidige hartklepaandoening of pulmonale hypertensie die de onderzoeker, ouder, IPCAB, IDSMC of sponsor klinisch significant acht en het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel rechtvaardigt.
4. Voor de novo proefpersonen: mogelijke tekenen van pulmonale hypertensie met normale waarden die abnormaal of hoger dan de bovengrens zijn.
5. Proefpersoon heeft momenteel of een voorgeschiedenis van anorexia nervosa, boulimie, of depressie in het voorgaande jaar die medische behandeling of psychologische behandeling vereiste voor een duur van meer dan 1 maand.
6. De proefpersoon is in dreigend gevaar van zelfbeschadiging of om schade aan anderen te berokkenen, naar het oordeel van de onderzoeker, op basis van klinisch interview en antwoorden op de Columbia-Suicide Severity Rating schaal (C-SSRS). Proefpersonen moeten worden uitgesloten als ze suïcidaal gedrag rapporteren, zoals gemeten door de C-SSRS sinds het laatste bezoek, dat suïcidale ideatie met opzet en plan omvat (item 5). Als een proefpersoon suïcidale ideatie meldt bij item 4 zonder een specifiek plan, en als de onderzoeker van mening is dat de proefpersoon geschikt is voor het onderzoek gezien de potentiële risico's, moet de onderzoeker de wenselijkheid voor opname documenteren, en met de ouder/verzorger bespreken om alert te zijn op veranderingen in stemming en gedrag, vooral rond tijden wanneer de dosis wordt aangepast.
7. Proefpersoon heeft een glaucoom of hiervan een voorgeschiedenis.
8. Proefpersoon heeft matige tot ernstige leverinsufficiëntie. Asymptomatische proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (verhoogde leverenzymen < 3 x ULN en/of verhoogde bilirubine < 2 x ULN) kunnen in het onderzoek worden opgenomen na controle en goedkeuring door de medische monitor in samenwerking met de sponsor, met inachtneming van comorbiditeit en gelijktijdige medicatie.
9. Proefpersoon ontvangt gelijktijdige therapie met centraal werkende eetlustremmende middelen; monoamineoxidaseremmers; een centraal werkende verbinding met klinisch merkbare hoeveelheid serotonine agonist of antagonist eigenschappen, waaronder serotonine heropnameremming; atomoxetine of andere centraal werkende noradrenerge agonist; cyproheptadine en/of cytochroom P450 (CYP) 2D6/3A4/2B6 blokkers/substraten (zie bijlage 1). (NB: Vereisten voor kortdurende medicatie worden per geval behandeld door de medische monitor.)
10. Proefpersoon neemt momenteel carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine, fenobarbital of fenytoïne, of heeft een van deze in de afgelopen 30 dagen genomen als onderhoudsbehandeling.
11. Voor proefpersonen die uit kernonderzoek ZX008-1501, ZX008-1502, of ZX008-1504 (cohort 1/dosisregime 1 &2) komen: Proefpersoon ontvangt momenteel of heeft in de afgelopen 21 dagen vóór het bezoek 1 van het kernonderzoek stiripentol ontvangen.
12. Proefpersoon is niet bereid om zich vanaf bezoek 1 en gedurende het onderzoek te onthouden van grote of dagelijkse porties grapefruits en/of Sevilla sinaasappels en hun sappen.
13. Proefpersoon heeft een positief resultaat op het tetrahydrocannabinol (THC) in het urinebilan of cannabidiol (CBD) bij bezoek 1.
14. Proefpersoon is niet bereid zich aan de geplande bezoeken, het schema van geneesmiddeltoediening, laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures, en studiebeperkingen te houden.
15. Proefpersoon heeft een klinisch significante aandoening, of heeft klinisch relevante symptomen gehad of een klinisch significante ziekte bij bezoek 1, anders dan epilepsie, die een negatieve invloed zou hebben op de deelname aan het onderzoek, het verzamelen van onderzoeksgegevens, of een risico voor de proefpersoon zou vormen, inclusief chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte of portale hypertensie.
16. De proefpersoon heeft in de afgelopen 30 dagen deelgenomen aan een andere klinische studie
(dwz het laatste bezoek van de vorige studie was in de afgelopen 30 dagen), met uitzondering van een van de kernstudies.