Nieuwe behandelopties voor ongecompliceerde anogenitale gonorroe infecties

Antimicrobiële resistente van Neisseria gonorrhoeae (Ng) is wereldwijd een
toenemend probleem. Inmiddels is ook resistentie aangetoond voor de laatste
beschikbare empirisch bewezen effectieve behandelmogelijkheid (met ceftriaxon,
een derde generatie, of *extended spectrum* cefalosporine). Dit heeft in
meerdere Europese landen en ook recentelijk in Nederland geleidt tot falen van
de standaardtherapie. In lijn met eerdere ervaringen met voorheen effectieve
behandelopties zal naar verwachting de resistentie voor ceftriaxon toenemen.
Hierdoor zal de behandelmogelijkheid van gonorroe ernstig beperkt worden, en
dreigt gonorroe een onbehandelbare ziekte te worden met ernstige chronische
complicaties zoals die werden gezien in het pre-antibiotische tijdperk. Op
korte termijn worden geen nieuwe antibiotica verwacht. Daarom moet gekeken
worden naar bestaande antibiotica als potentieel nieuwe behandelopties voor
gonorroe. Uit eerdere in vitro studies blijkt dat een aantal bestaande
antibiotica effectief is tegen gonorroe. Het is van groot belang dat deze
middelen ook in de klinische praktijk geëvalueerd worden bij patiënten met
gonorroe. Bij voldoende klinische effectiviteit kunnen deze middelen vervolgens
gebruikt worden voor de behandeling van ceftriaxon resistente gonorroe.

Per 2 oktober 2018 is de fosfomycine arm van de NABOGO studie gestopt op advies
van de DSMB. Dit advies heeft de DSMB gegeven naar aanleiding van een geplande
interim analyse (na de inclusie van 1/3e van het initieel totaal beoogde
deelnemersaantal).

Primaire doel:
Bepalen van de eradicatie capaciteit van elk van de drie experimentele
geneesmiddelen (ertapenem, fosfomycine en gentamicine) en vergelijken met de
eradicatie capaciteit van de standaardbehandeling (ceftriaxon) in patiënten met
ongecompliceerde anogenitale gonorroe 7-14 dagen na behandeling.

Secundaire doelen:
- Bepalen van de eradicatie capaciteit van elk van de drie experimentele
geneesmiddelen (ertapenem, fosfomycine en gentamicine) en vergelijken met de
eradicatie capaciteit van de standaardbehandeling (ceftriaxon) in patiënten met
ongecompliceerde anogenitale gonorroe 7-28 dagen na behandeling.
- Bepalen van de eradicatie capaciteit van elk van de drie experimentele
geneesmiddelen (ertapenem, fosfomycine en gentamicine) en vergelijken met de
eradicatie capaciteit van de standaardbehandeling (ceftriaxon) van gonorroe op
een andere anatomische locatie dan de geïncludeerde anatomische locatie 7-28
dagen na behandeling.
- Bepalen van het type, de frequentie en ernst van bijwerkingen van de
studiegeneesmiddelen en vergelijken met de standaard behandeling.
- Bepalen van de in vitro antimicrobiele gevoeligheid voor de experimentele
geneesmiddelen en standaard therapie van alle Neisseria gonorrhoeae stammen.
- Bepalen van de duur van het bestaan van klachten na behandeling.
- Bepalen van klinische en demografische voorspellers voor het falen van een
behandeling.
- Bepalen van de populatie farmacokinetiek van zowel de experimentele als de
standaard therapie.

Per 2 oktober 2018 is de fosfomycine arm van de NABOGO studie gestopt op advies
van de DSMB. Dit advies heeft de DSMB gegeven naar aanleiding van een geplande
interim analyse (na de inclusie van 1/3e van het initieel totaal beoogde
deelnemersaantal).

Dit project omvat een dubbelblinde gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie met
4 armen, bestaande uit twee eenmalig intramusculair gedoseerde therapieën
(ertapenem en gentamicine), een eenmalige orale therapie (fosfomycine), en een
controle arm (ceftriaxon intramusculair toegediend). Daarnaast zal bij een
selectie van de deelnemers farmacokinetische data van de gegeven medicatie
worden verzameld waarmee voorspellingen kunnen worden gedaan over de te
verwachten effectiviteit bij afnemende gevoeligheid voor het betreffende
middel. Over de farmacokinetiek van de te bestuderen antibiotica is nog weinig
bekend (met name over ertapenem en gentamicine na intramusculaire toediening).
Zo kan bij het voortschrijden van resistentie een betere inschatting worden
gemaakt over de werkzaamheid van de geteste antibiotica in het licht van de
gevoeligheid van huidige en toekomstige circulerende gonorroe stammen.

Het project bestaat uit twee delen:
1. Klinische- en microbiologische effectiviteit en bijwerkingen van ertapenem,
gentamicine en fosfomycine
vergeleken met de standaard ceftriaxon behandeling bij 548 patiënten met
gonorroe op de SOA
polikliniek Amsterdam.
2. Op basis van de in vitro gevoeligheid van gonorroe stammen voor het
antibioticum en de farmacokinetische
data van het betreffende middel wordt de effectiviteit van therapie
gemodelleerd middels
Monte Carlo simulatie. Veertig patiënten binnen elke studiearm zullen
farmacokinetisch worden gevolgd.

Per 2 oktober 2018 is de fosfomycine arm van de NABOGO studie gestopt op advies
van de DSMB. Dit advies heeft de DSMB gegeven naar aanleiding van een geplande
interim analyse (na de inclusie van 1/3e van het initieel totaal beoogde
deelnemersaantal).

- Ceftriaxon 500mg intramusculair - Ertapenem 1000mg intramusculair - Fosfmycine 6g per os - Gentamicine 5mg/kg met een maximum van 400mg intramusculair Alle interventies zijn eenmalige doses. Per 2 oktober 2018 is de fosfomycine arm van de NABOGO studie gestopt op advies van de DSMB. Dit advies heeft de DSMB gegeven naar aanleiding van een geplande interim analyse (na de inclusie van 1/3e van het initieel totaal beoogde deelnemersaantal). Voor de substudie bij vrijwilligers zal geen gentamicine gebruikt worden.

De belangrijkste belasting is dat alle deelnemers 2 intramusculaire injecties
krijgen (terwijl de standaardbehandeling momenteel 1 injectie is) en een orale
suspensie moeten drinken. Het grootste risico is dat een van de experimentele
geneesmiddelen niet effectief is waardoor mensen pas na de controletest de
juiste behandeling krijgen. Op basis van eerder onderzoek verwachten we dat
deze kans klein is. Echter we zullen gedurende de studie eenmalig een interim
analyse laten verrichten door een data safety monitoring board (DSMB) om
ernstige proporties van behandelfalen binnen 1 studie arm tijdig te
ondervangen. In dat geval wordt die studie arm vroegtijdig gestaakt. De
geneesmiddelen gebruikt in deze studie zijn allen geregistreerd en veilig
gebruikt voor andere indicaties. Ertapenem is in Europa slechts als intraveneus
geneesmiddel geregistreerd, echter in de USA is het tevens intramusculair
geregistreerd. Wij verwachten geen extra risico's van de intramusculaire
toediening van ertapenem. Gezien het verhoogde risico op nefro- en
ototoxiciteit door gentamicine bij patiënten met nierinsufficiëntie, is
nierinsufficiëntie een exclusiecriterium. We zullen de nierfunctie bij alle
deelnemers controleren middels een creatinine sneltest.

Per 2 oktober 2018 is de fosfomycine arm van de NABOGO studie gestopt op advies
van de DSMB. Dit advies heeft de DSMB gegeven naar aanleiding van een geplande
interim analyse (na de inclusie van 1/3e van het initieel totaal beoogde
deelnemersaantal).