Studie naar de expressie van en immuniteit tegen neoantigenen in patiënten met constitutioneel mismatch repair deficientie (CMMR-D) syndroom

CMMRD
Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD) wordt veroorzaakt door een
mutatie op beide kopieën van een van de DNA mismatch repair (MMR) genen.
Dragers van deze mutaties hebben grote kans om op kinderleeftijd verschillende
tumoren te ontwikkelen. Patiënten die een eerste maligniteit overleven
ontwikkelen vaak een tweede of zelfs derde kanker. Helaas kan intensieve
screening van kinderen met CMMRD niet garanderen dat maligniteiten op tijd
ontdekt worden.
De MMR-mutaties hebben tot gevolg dat veranderde eiwitten (*neoantigenen*) tot
expressie komen in de tumoren. Deze neoantigenen komen alleen tot expressie op
de tumorcellen en niet op gezonde cellen en kunnen door het afweersysteem
herkend worden als lichaamsvreemd, waardoor een antitumor afweer respons kan
optreden die de tumor opruimt.

DC vaccinatie
Dendritische cellen (DCs) spelen een centrale rol in het afweersysteem. Tijdens
een infectie worden DCs geactiveerd, waarna ze in de lymfeklieren specifieke
killer T cellen stimuleren. Bij DC vaccinatie wordt gebruik gemaakt van deze
eigenschap van DCs: patiënten worden geïnjecteerd met DCs beladen met tumor
eiwitten, met als doel tumor-specifieke killer T cellen te activeren, die de
tumorcellen zullen vernietigen. In experimentele klinische studies heeft deze
aanpak geleid tot effectieve anti-tumor afweerreacties en verhoogde overleving
in patiënten met melanoom. In gezonde dragers van het Lynch syndroom, die een
enkele mutatie in het DNA mismatch repair systeem hebben, heeft DC vaccinatie
geleid tot inductie van T cellen tegen neoantigenen, zonder ernstige
bijwerkingen.

DC vaccinatie van CMMRD
Voor het ontwikkelen van een preventieve behandeling van kinderen met CMMRD,
waarbij we door het opwekken van een afweerreactie tegen neoantigenen het
ontstaan van nieuwe tumoren willen voorkomen, is meer kennis nodig van de
aanwezigheid van neoantigenen en afweerreacties in tumoren van CMMRD patiënten.
Hiervoor willen we een exploratieve studie opzetten waarbij we in tumoren en
premaligne laesies van CMMRD patiënten op zoek gaan naar neoantigenen,
waartegen we in een vervolgstudie een DC vaccin willen ontwikkelen.
Daarnaast zullen we onderzoeken of in CMMRD patiënten al afweerreacties tegen
neoantigenen aanwezig zijn, die door DC vaccinatie versterkt kunnen worden. Dit
gaan we doen door bloed af te nemen bij deze patiënten en de afweercellen
daaruit te isoleren en hun frequentie en specificiteit te karakteriseren. De
resultaten zullen in een vervolgstudie direct vertaald worden in de
ontwikkeling van een preventief DC vaccin voor kinderen met CMMRD.

Door middel van deze exploratieve studie willen we antwoord krijgen op de
volgende vragen:
• Welke neoantigenen en mogelijke targets voor immuuntherapie komen tot
expressie in tumoren en premaligne laesies van CMMRD patiënten?
• Hebben CMMRD patiënten van nature al afweerreacties tegen neoantigenen?

Deze studie is een multi-center onderzoek met één studie-arm.

Er zijn geen risico*s verbonden aan deelname aan het onderzoek anders dan die
van reguliere bloedafname. De belasting voor de proefpersonen is minimaal omdat
de bloedafname plaatsvindt tijdens reguliere bloedafname.