Primair:Beoordelen van de werkzaamheid van DCR-PHXC bij het verminderen van de oxalaatlast in urine bij patiënten met PH (type 1 en 2)Key Secundair:Beoordelen van de werkzaamheid van DCR-PHXC bij het verminderen van de oxalaatlast in de urine na…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metabole aandoeningen en voedingsstoornissen, congenitaal
- Aangeboren metabolismestoornissen
- Nieraandoeningen (excl. nefropathieën)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair Eindpunt:
Het aandeel deelnemers met een reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in
24-uurs Uox van ten minste 70%, op basis van een AUC en / of het bereiken van
normalisatie of bijna-normalisatie van 24-uurs Uox op ten minste 2
opeenvolgende bezoeken, vanaf dag 90 Normalisatie van Uox wordt gedefinieerd
als <0,46 mmol / 24 uur; bijna-normalisatie wordt gedefinieerd als * 0,46 tot
<0,60 mmol / 24 uur (waarden aangepast per 1,73 m2 BSA bij deelnemers jonger
dan 18 jaar).
Secundaire uitkomstmaten
'Key" secundair eindpunt:
AUC van dag 90 tot dag 180, gebaseerd op procentuele verandering van basislijn
in 24-uurs Uox
Secundaire Eindpunten:
1. Procentuele verandering in het opgetelde oppervlak en het aantal nierstenen
geïdentificeerd via nier-echografie van Baseline tot dag 180
2. Procentuele verandering in plasmaoxalaat van baseline tot dag 180 (alleen
voor volwassenen)
3. Veranderingssnelheid in eGFR van basislijn tot dag 180
4. AE en SAE; verandering van baseline in 12-leads ECG, bevindingen van
lichamelijk onderzoek, vitale functies en klinische laboratoriumtests
5. Populatie en individuele PK-parameters voor DCR-PHXC
Verkennende eindpunten
1. Aantal significante 'events' gedurende een periode van 6 maanden
2. TWS AUC van 24-uurs Uox van dag 1 tot dag 180, op basis van procentuele
verandering ten opzichte van Baseline
3. Procentuele verandering in 24-uurs Uox van baseline tot dag 180
4. TWS AUC van 24-uurs urine-oxalaat-tot-creatinineverhouding van dag 90 tot
dag 180, gebaseerd op procentuele verandering ten opzichte van baseline
5. Verandering van baseline tot dag 180 in de SF-36 en EQ-5D - 5L bij
volwassenen; en in de PedsQL * bij kinderen
6. Uox in spot urine en 24-uurs urine
Achtergrond van het onderzoek
DCR*PHXC bestaat uit het geneesmiddel DCR*L1360, een synthetisch dubbelstrengs
(hybride duplex) ribonucleïnezuur (RNA) oligonucleotide geconjugeerd met
N-acetyl-D-galactosamine (GalNAc) aminosuikerresten, als steriele oplossing in
water voor injectie (WFI). DCR-PHXC is ontwikkeld om selectief de activiteit te
verminderen van LDHA messengerribonucleïnezuur (mRNA) en lactaatdehydrogenase
(LDH) in de lever, en als gevolg daarvan de productie van oxalaat in de lever
te verminderen. DCR PHXC wordt ontwikkeld als behandeling voor PH, een uiterst
zeldzame autosomale recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door overmatige
productie van oxalaat in de lever.
Het voorgestelde onderzoek is opgezet om de werkzaamheid, veiligheid,
verdraagbaarheid en farmacokinetiek (PK) van DCR PHXC versus placebo te
evalueren bij patiënten met PH1 en PH2.
Doel van het onderzoek
Primair:
Beoordelen van de werkzaamheid van DCR-PHXC bij het verminderen van de
oxalaatlast in urine bij patiënten met PH (type 1 en 2)
Key Secundair:
Beoordelen van de werkzaamheid van DCR-PHXC bij het verminderen van de
oxalaatlast in de urine na verloop van tijd bij patiënten met PH
Secundair
1. Evalueren van het effect van DCR-PHXC op de steenbelasting bij patiënten met
PH
2. Evalueren van het effect van DCR-PHXC op plasma-oxalaat bij patiënten met PH
3. Evalueren van het effect van DCR-PHXC op eGFR
4. Beoordelen van de veiligheid van DCR-PHXC bij patiënten met PH
5. Vaststellen van PK van DCR-PHXC bij patiënten met PH
Tertiaire / Verkennende:
1. Evalueren van het effect van DCR-PHXC op steengebeurtenissen bij patiënten
met PH
2. Beoordelen van de werkzaamheid van DCR-PHXC bij het verminderen van de
Uox-last bij patiënten met PH gedurende 6 maanden
3. Beoordelen van de werkzaamheid van DCR-PHXC bij het verminderen van Uox bij
patiënten met PH na maand 6
4. Evalueren van het effect van DCR-PHXC op de
urine-oxalaat-tot-creatinineverhouding bij patiënten met PH
5. Evalueren van het effect van DCR-PHXC op QoL-beoordelingen bij patiënten met
PH
6. Evalueren van de relatie tussen Uox-spoturine en 24-uurs urinemeting bij
patiënten met PH
Onderzoeksopzet
Dit is een 6 maanden durend gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind
onderzoek naar DCR-PHXC bij patiënten met primaire hyperoxalurie (PH1 en PH2).
Potentiële deelnemers worden gescreend over een periode van maximaal 6 weken
voorafgaand aan randomisatie naar DCR-PHXC of placebo. Er worden ongeveer 40
deelnemers gescreend om 36 evalueerbare deelnemers te behalen.
Duur van het onderzoek; ongeveer 18 maanden van eerste deelnemer, eerste bezoek
tot laatste deelnemer, laatste bezoek. Na voltooiing van het onderzoek krijgen
in aanmerking komende deelnemers de mogelijkheid om deel te nemen aan een
langlopend open-label verlengingsonderzoek (DCR-PHXC-301).
Geschikte deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 2 op 1
(DCR-PHXC versus placebo). Na de maximaal 35 dagen durende screening, bezoeken
deelnemende patienten het ziekenhuis voor tussentijdse bezoeken to en met dag
180. Noot: er zijn 7 extra dagen voor deelnemers die voor de screening een
afname dienen te doen van 24-uurs urinemonsters), of waarbij een herahling van
een laboratorium bepaling niet niet geanaliseerd kan worden. De totale tijd in
het onderzoek voor elke deelnemer is ongeveer 7 maanden.
Er komt een DSMC samen voor periodieke beoordeling van de werkzaamheids- en
veiligheidsgegevens. De DSMC zal uit 3 stemgerechtigde leden bestaan die
onafhankelijk zijn van het onderzoeksteam en de sponsor.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het geneesmiddel DCR-PHXC is een synthetisch interfererend ribonucleïnezuur (RNAi) dat bestaat uit dubbelstrengs oligonucleotiden geconjugeerd met een N-acetyl-D-galactosamine (GalNAc) ligand. DCR PHXC is een lichtgele, steriele oplossing van het siRNA (DCR-L1360) in een concentratie van 170 mg/ml in water voor injectie (WVI). DCR-PHXC wordt maandelijks toegediend als subcutane (SC) injectie in buik of dij. Voor volwassenen en adolescenten (12-17 jaar oud) die ten minste 50 kg wegen, is de dosis DCR-PHXC 170 mg. Voor adolescenten die minder dan 50 kg wegen, is de dosis 136 mg. Bij kinderen van 6 tot 11 jaar wordt de dosis van DCR-PHXC berekend door een doorlopende evaluatie van farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) gegevens door middel van modellering en simulatie (M&S). Het placebo-vergelijkingsmiddel is een steriele, normale fysiologische 0,9% zoutoplossing zonder conserveringsmiddelen voor subcutane (SC) injectie, die dezelfde osmolaliteit heeft als de formulering van DCR-PHXC. Placebo wordt toegediend als subcutane (SC) injectie in buik of dij in een volume dat overeenkomt met de dosis van DCR-PHXC.
Inschatting van belasting en risico
Bij onderzoeken met andere geneesmiddelen van dezelfde klasse als het
onderzoeksmiddel kwamen er bijwerkingen voor zoals het vrijkomen van
immuunstoffen. Dit heet een afgifte van cytokines en is een reactie van het
lichaam op verwondingen. Die reactie veroorzaakt een ontsteking, lichte
roodheid, pijn, jeuk of zwelling op de plaats waar het onderzoeksmiddel werd
geïnjecteerd (dit noemen we reacties op de injectieplaats). Er kan zich ook een
verhoging van leverenzymen voordoen, wat kan wijzen op afwijkingen in de lever.
Andere symptomen die patiënten kunnen ontwikkelen zijn vermoeidheid,
misselijkheid, overgeven, buikpijn of gevoeligheid rond de lever, koorts of
huiduitslag. Patiënten kunnen door het onderzoeksmiddel ook spierpijn of
-zwakte ervaren.
Bij oudere geneesmiddelen van dezelfde klasse als het onderzoeksmiddel werden
de volgende dingen geobserveerd: veranderingen in de bloedstolling, een
vermindering van bloedplaatjes (trombocytopenie) en lichte of matige
afwijkingen in de lever. Het onderzoeksmiddel dat voor dit onderzoek wordt
gebruikt kan risico's met zich meebrengen die we nog niet kennen of begrijpen.
Er kunnen dus andere bijwerkingen voorkomen die nog niet bekend zijn.
Zie Protocol Paragraaf "2.3.3. Benoemde potentiële voordelen" en "2.3.5.
Algemene risico-batenanalyse" voor de mogelijke voordelen van de deelname.
Publiek
Hayden Ave. 33
Lexington MA 02421
US
Wetenschappelijk
Hayden Ave. 33
Lexington MA 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Belangrijkste inclusive criteria:
- 24-uurs Uox-excretie * 0,7 mmol (aangepast per 1,73 m2 lichaamsoppervlak
[BSA] bij deelnemers <18 jaar oud) in beide collecties afgenomen in de
screeningperiode. Van de eerste 24 geincludeerde deelnemers moeten ten minste
12 deelnemers (50%) ten minste één 24-uurs Uox-excretie * 1,6 mmol hebben
(aangepast per 1,73 m2 BSA bij deelnemers jonger dan 18 jaar).
- Minder dan 20% variatie tussen de twee 24-uurs
urinecreatinine-excretiewaarden [mmol / 24 uur / kg] afgeleid van de twee
24-uurs urinecollecties in de screeningperiode.
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) bij screening * 30 ml / min
genormaliseerd op 1,73 m2 BSA berekend met behulp van de CKD-EPI formule bij
deelnemers van * 18 jaar, of de 2012 multivariate vergelijking van Schwartz
bij deelnemers van 6 tot 17 jaar.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Belangrijkste exclusive criteria
- Voorafgaande nier- of levertransplantatie; of geplande transplantatie binnen
de onderzoeksperiode
- Op dit moment dialyse ontvangen of behoefte aan dialyse tijdens de
onderzoeksperiode verwachten
- Plasma oxalaat > 30 *mol/L.
- Gedocumenteerd bewijs van klinische manifestaties van systemische oxalose
(inclusief reeds bestaande retinale, hart- of huidcalcificaties, of
geschiedenis van ernstige botpijn, pathologische fracturen of botvervormingen)
- Afwijkingen leverfunctietest (LFT): Alanine aminotransferase (ALT) en / of
aspartaat aminotransferase (AST)> 1,5 maal de bovenlimiet van normaal (ULN)
voor leeftijd en geslacht
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003098-91-NL |
| CCMO | NL68734.000.19 |