Een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd fase III- onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en doeltreffendheid van Viaskin Peanut bij jonge kinderen van 1-3 jaar oud met een pinda-allergie (EPITOPE onderzoek)

zie sectie 1.1 "Background in the protocol"

Het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van DBV712 bij het in gang
zetten van desensibilisatie voor pinda bij kinderen van 1 tot 3 jaar met
pinda-allergie, na behandeling van 12 maanden met EPicutane ImmunoTherapie
(EPIT).

In eerdere klinische onderzoeken met kinderen van 4 tot 11 jaar met
pinda-allergie toonde 250 µg Viaskin Peanut aan dat het een veilige en
effectieve behandeling is voor het in gang zetten van desensibilisatie voor
pinda.
Viaskin Peanut is echter nooit beoordeeld bij jongere kinderen van 1 tot 3
jaar. Het huidige onderzoek is opgezet om in deze populatie de veiligheid te
beoordelen van 2 doses Viaskin® Peanut in het eerste deel van het onderzoek
(deel A) en vervolgens de werkzaamheid en veiligheid van de geselecteerde dosis
aan te tonen in het tweede deel (deel B).
Deel A werd reeds beeïndigd in het buitenland. In Nederland zal enkel deel B
van de studie lopen.

Dit is een 12 maanden durend, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd
fase III-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en
werkzaamheid van Viaskin Peanut bij jonge kinderen van 1 tot 3 jaar met
pinda-allergie.
Het onderzoek zal in 20-40 centra worden uitgevoerd door onderzoekers en
personeel dat getraind is en ervaring heeft met de diagnose en het beheer van
pinda-allergie en anafylaxie, en in staat is om de dubbelblinde,
placebogecontroleerde voedselprovocatietest (DBPGVP) uit te voeren bij peuters
en jonge kinderen.
De kinderen met pinda-allergie die voldoen aan de volgende belangrijke
inclusiecriteria zullen worden geselecteerd: door de arts gediagnosticeerde
pinda-allergie of sterke verdenking van pinda-allergie, naar het oordeel van de
arts (kind vertoont tekenen, symptomen en een medische voorgeschiedenis en/of
familiegeschiedenis waarmee hij/zij verhoogd risico loopt op pinda-allergie
en/of een voorgeschiedenis van aanwezigheid van pinda-specifieke
immunoglobuline E [IgE] en/of positieve huidpriktest [SPT]); de proefpersoon
volgt op dit moment een strikt pindavrij dieet; aanwezigheid van
pinda-specifieke IgE >0,7 KE/l; positieve SPT op pinda-extract met de grootste
galbultdiameter >=6 mm; positieve DBPGVP op pinda met een uitlokkingsdosis (ED)
<=300 mg pinda-eiwit.


Onderzoeksdeel B:
Het tweede deel van het onderzoek is gericht op het beoordelen van de
veiligheid en werkzaamheid van de geselecteerde dosis na een 12 maanden durende
behandeling ten opzichte van placebo. Dit deel zal worden gestart na de keuze
van de hoogste veilige dosis in de bijeenkomst van de DSMB. Volgens protocol
v6.0 is de geselecteerde hoogste veilige dosis voor deel B volgens de
aanbeveling van de DSMB 250 µg. Om het totale doelaantal proefpersonen te
bereiken, zullen er extra proefpersonen worden geworven voor de actieve groep
met de geselecteerde dosis en voor de placebogroep.
Overeenkomstig de berekende steekproefgrootte voor dit onderzoek zullen er in
totaal 350 extra proefpersonen worden gerandomiseerd in het tweede deel of deel
B van het onderzoek. Deze proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een
verhouding 2:1 in het voordeel van de actieve groep, d.w.z. 233 proefpersonen
naar de actieve groep en 117 proefpersonen naar de placebogroep.
Er is een tussentijdse analyse gepland om de werking van de behandeling op het
immuunsysteem van kinderen van 1 tot 3 jaar aan te tonen, zodra de eerste 50
proefpersonen de 6 maanden actieve behandeling met 250 µg Viaskin Peanut hebben
bereikt. Deze analyse zal specifiek worden uitgevoerd met de pinda-specifieke
IgG4-metingen. De relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van
pinda-specifieke IgG4-waarden in de behandelingsgroep met 250 µg Viaskin Peanut
na maand 6 zal numeriek worden vergeleken met de relatieve verandering ten
opzichte van de uitgangswaarde van de pinda-specifieke IgG4-waarden in de
placebogroep na maand 6. De gemiddelde relatieve verandering van IgG4 in de
geselecteerde actieve behandelingsgroep met Viaskin Peanut is naar verwachting
groter dan de gemiddelde relatieve verandering van IgG4 in de behandelingsgroep
met placebo.
In de situatie waarin de gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde van pinda-specifieke IgG4 in de groep met 250 µg Viaskin® Peanut
gelijk is aan of lager is dan de gemiddelde relatieve verandering ten opzichte
van de uitgangswaarde van de pinda-specifieke IgG4 in de placebogroep, zal
voortijdige stopzetting van het onderzoek worden overwogen vanwege gebrek aan
therapeutische meerwaarde. Deze niet-geblindeerde gegevensbeoordeling zal
worden uitgevoerd door de DSMB, die verantwoordelijk zal zijn voor het geven
van een aanbeveling aan de sponsor.
De totale maximale onderzoeksduur per proefpersoon is ongeveer 60 weken
(screeningsperiode van 6 weken, behandelingsperiode van 12 maanden (of 52
weken) en een opvolgingsperiode van 2 weken). Tijdens de screeningsperiode
zullen proefpersonen een eerste screeningsbezoek afleggen en een basis-DBPGVP
op pinda ondergaan om de allergie te bevestigen en de basis-ED voor pinda te
bepalen. De aanvangsdosis van de provocatie zal worden bepaald tussen 1 mg
pinda-eiwit en de hoogste dosis van 300 mg pinda-eiwit. Proefpersonen met een
reactie op een dosis van 300 mg pinda-eiwit of lager komen in aanmerking en
zullen in het onderzoek worden gerandomiseerd.
Er zal na maand 12 een nabehandelings-DBPGVP worden uitgevoerd, te beginnen met
een dosis van 1 mg pinda-eiwit en oplopend tot de hoogste dosis van 2.000 mg
pinda-eiwit. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit fase III-onderzoek is
het verschil in het percentage behandelingsresponders tussen de geselecteerde
dosisgroep voor DBV712 (250 µg) en de placebogroep na maand 12, bepaald op
basis van de pinda-eiwit-ED tijdens de voedselprovocatie.
De andere werkzaamheidsbeoordelingen na maand 3, 6 en 12 omvatten
immunologische veranderingen in pindaspecifieke IgE en IgG4 en SPT's.
Tijdens elk onderzoeksbezoek zullen er belangrijke beoordelingen van algemene
veiligheid worden uitgevoerd, met observatie van de huid waar de pleisters
werden aangebracht, vitale parameters, lichamelijk onderzoek en klinische
laboratoriumwaarden. Aan de baseline en na maand 3, 6 en 12 zal ook atopische
dermatitis worden beoordeeld aan de hand van SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD).
Tussen de bezoeken door zal de ernst van 3 vooraf gespecificeerde lokale
huidreacties worden beoordeeld, op dagelijkse basis door de ouders/voogden in
een dagboek, gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling voor
proefpersonen in deel A en gedurende de gehele behandeling voor proefpersonen
in deel B. Alle andere bijwerkingen (AE's) (inclusief alle lokale huidreacties
die op enig moment tijdens het onderzoek afwijken van de 3 vooraf
gespecificeerde, en alle vooraf gespecificeerde lokale huidreacties die na de
eerste 6 maanden van de behandeling voor proefpersonen in deel A optreden) en
alle gelijktijdige medicatie zullen eveneens door de ouders/voogden in het
dagboek worden gerapporteerd en bij elk bezoek van de proefpersoon door het
medisch personeel in het centrum worden beoordeeld.
Bij screening en na maand 12 zullen de ouders/voogden van de proefpersoon
vragenlijsten invullen over kwaliteit van leven (Vragenlijst voor kwaliteit van
leven bij voedselallergie [FAQLQ]/Onafhankelijke meting van voedselallergie
[FAIM]- formulier voor ouders/EQ-5D-5L [alleen in deel B]), ter beoordeling van
de invloed van de 12 maanden durende behandeling met Viaskin Peanut op de
kwaliteit van leven.
Daarnaast zullen de adhesie van de Viaskin-pleister aan de huid en de occlusie
van de condensatiekamer gedurende de gehele behandeling dagelijks in een
dagboek worden beoordeeld door de ouders/voogden van de proefpersoon. Deze
beoordeling zal alleen in deel B worden uitgevoerd. Het getrainde
centrumpersoneel zal ook bij elk bezoek bij alle proefpersonen de adhesie van
de pleister beoordelen.
Na beëindiging van dit 12 maanden durende, geblindeerde onderzoek zullen in
aanmerking komende proefpersonen, waaronder de proefpersonen in de placebogroep
en in de niet-geselecteerde actieve behandelingsgroep (100 µg), de mogelijkheid
krijgen om deel te nemen aan een uitbreidingsonderzoek en 24 extra maanden
behandeling met 250 µg Viaskin Peanut te ondergaan. Proefpersonen die voldoen
aan de inclusie- en exclusiecriteria van het uitbreidingsonderzoek zullen
worden uitgenodigd voor deelname aan het uitbreidingsonderzoek

Viaskin Peanut 250 µg gedurende 12 maanden. Daarvoor is een vergelijking met een placebo gedurende de volledige 12 maanden , om aan te tonen dat het effect werkelijk te danken is aan de medicatie en onafhankelijk is van interpretatie door deelnemers of onderzoeksartsen.Om deze vergelijking tussen Viaskin Peanut 250 µg en Viaskin placebo. Er is geen andere goedgekeurde behandeling dan het strikt vermijden van voedsel met pinda. Indien de patient niet in de studie wordt geïncludeerd, dan wordt er geen andere behandeling aangeboden. De patient zal dan de standaardbehandeling krijgen, wat neerkomt op het "strikt vermijden".

Zoals bij alle wetenschappelijke onderzoeken kunnen de onderzoekspleisters en
de onderzoeksprocedures onbekende risico's opleveren. Elke medicatie kan
tijdelijke en permanente bijwerkingen hebben en kan onvoorziene ongewenste
reacties veroorzaken. Het is mogelijk dat de onderzoekspleisters de
pinda-allergie van uw kind niet onder controle brengen/verminderen. De
procedures voor pinda-allergie in dit onderzoek - routine in de medische
praktijk of experimenteel voor onderzoeksdoeleinden - brengen geen speciale
risico's met zich mee. In sommige gevallen, kunnen onderzoeken, huidpriktests,
bloedafnames of het aanbrengen van de Viaskin pleisters met name aan het begin
enig ongemak veroorzaken. Zie voor verdure informative het ICF op pagina 8 en
bijlage D van het ICF