Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, fase 3b-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor bij proefpersonen met cystische fibrose van 6 tot en met 11 jaar die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie en een minimale functiemutatie (F/MF)

Cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve chronische ziekte met
ernstige morbiditeit en frequente vroegtijdige sterfte. CF treft meer dan
70.000 mensen wereldwijd1 (ongeveer 31.000 in de VS2 en 48.000 in de EU). Op
basis van de prevalentie ervan kwalificeert CF zich als een weesziekte.
CF wordt veroorzaakt door verminderde hoeveelheid en/of werking van het
CFTR-eiwit door mutaties in het CFTR gen. CFTR is een ionkanaal dat de stroom
van chloride en andere ionen regelt in epithelia in verschillende weefsels,
inclusief de longen, alvleesklier en andere gastro-intestinale organen en
zweetklieren. Verminderde CFTR-hoeveelheid of -functie resulteert in het falen
van het reguleren van chloridetransport in deze weefsels wat leidt tot de
multisysteem pathologie geassocieerd met CF. In de longen wordt vermoed dat
obstructie van de luchtwegen met dik slijm, ontstaan van een chronische
bacteriële infectie in de luchtwegen en beschadigende ontstekingsreacties
allemaal een rol spelen bij het ontstaan van onomkeerbare structurele
veranderingen in de longen, wat leidt tot respiratoir falen. Progressief
verlies van longfunctie is de belangrijkste doodsoorzaak.
De meest voorkomende ziekteveroorzakende CFTR-mutatie is F508del. Ongeveer 85%
heeft ten minste 1F508del allel.
Op basis van het begrip van de moleculaire defecten veroorzaakt door
CFTR-mutaties, zijn er 2 complementaire benaderingen ontwikkeld om de afgenomen
hoeveelheid en/of functie van CFTR aan te pakken om het chloridetransport bij
patiënten met CF te verbeteren. Correctoren vergemakkelijken de cellulaire
verwerking en het transport om de hoeveelheid CFTR op het celoppervlak te
vergroten. Potentiatoren verhogen de open-kanaal-waarschijnlijkheid
(kanaalgating activiteit) van het CFTR-eiwit dat aan het celoppervlak wordt
afgeleverd om ionentransport te verbeteren. Met verschillende
werkingsmechanismen, verhoogt een combinatie van correctors en potentiatoren
F508del CFTR-gemedieerde chloridetransport meer dan elk type modulator alleen.

Primaire doelstellingen:
Het beoordelen van de werkzaamheid van ELX/TEZ/IVA bij proefpersonen van 6 t/m
11 jaar met CF, heterozygoot voor F508del en een MF-mutatie (F/MF).

Secundaire doelstellingen:
• Het beoordelen van de FD van ELX/TEZ/IVA
• Het beoordelen van de veiligheid van ELX/TEZ/IVA

Dit is een fase 3b, gerandomiseerd, placebogecontroleerde studie van
elexacaftor, tezacaftor en ivacaftor.

De studie bestaat uit 3 periodes:
- Screeningsperiode
- Behandelingsperiode
- Opvolgingsperiode

Screeningsperiode:
De screeningsperiode kan tot 4 weken duren

Behandelingsperiode:
De behandelingsperiode kan tot 24 weken duren

Opvolgingsperiode:
De opvolgingsperiode kan tot 4 weken duren. Dit bezoek zal ongeveer 28 (±7)
dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel plaatsvinden

Actief bestanddeel: ELX (VX 445)/TEZ (VX 661)/IVA (VX 770) Activiteit: CFTR-corrector, CFTR-corrector en CFTR-potentiator Sterkte en toedieningsweg: • 50 mg ELX/25 mg TEZ/37,5 mg IVA vaste dosiscombinatie (FDC) tabletten voor orale toediening • 100 mg ELX/50 mg TEZ/75 mg IVA FDC tabletten voor orale toediening Actief bestanddeel: IVA (VX 770) Activiteit: CFTR-potentiator Sterkte en toedieningsweg: • 75-mg IVA- tablet voor orale toediening • 150-mg IVA-tablet voor orale toediening Het onderzoeksgeneesmiddel moet om de 12 uur (± 2 uur) worden ingenomen. De deelnemer neemt >s ochtends 2 tabletten en >s avonds 1 tablet. Het onderzoeksgeneesmiddel moet binnen 30 minuten na het begin van een maaltijd of vetrijke snack worden ingenomen.

Risico*s geassocieerd met de drievoudige combinatiebehandeling VX-445
(elexacaftor; ELX)/Tezacaftor (TEZ)/Ivacaftor (IVA) (aangeduid als
VX-445/TEZ/IVA):

Tot op heden is ELX/TEZ/IVA in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan
500 deelnemers met cystische fibrose. Daarnaast is ELX alleen of in combinatie
met TEZ/IVA toegediend aan ongeveer 200 gezonde vrijwilligers.

De bijwerkingen geassocieerd met ELX/TEZ/IVA worden vermeld of beschreven in de
onderstaande tekst. Voor de vermelde bijwerkingen worden de percentages
weergegeven van mensen met cystische fibrose die deze bijwerkingen in een groot
onderzoek hebben ervaren.

• Hoofdpijn (17%)
• Diarree (13%)
• Infecties van de bovenste luchtwegen (gewone verkoudheid) (12%)
• Verhoging van leverenzymen in het bloed (kan een teken zijn van een
leverprobleem) (11%)
• Uitslag (11%)
• Buikpijn (10%)
• Neusverstopping (9%)
• Verhoging van bloedenzym met de naam creatinefosfokinase (kan een teken zijn
van een spierprobleem) (9%)
• Loopneus (8%)

Risico*s van geneesmiddeleninteractie (geneesmiddelen die met elkaar werken of
elkaar tegenwerken):
Vrijwel alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Vele daarvan zijn
licht, maar sommige kunnen levensbedreigend worden als deze niet worden
behandeld. De combinatie van het onderzoeksgeneesmiddel en andere medicijnen,
voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitamines kan schadelijk zijn.
Het is erg belangrijk dat de deelnemer de onderzoeksarts vertelt over elk(e)
medicijn, voedingssupplement, natuurlijke remedie en vitamine die hij of zij
gebruikt, of veranderingen in wat hij of zij inneemt tijdens deelname aan het
onderzoek. Er zijn bepaalde kruidenmedicijnen zoals sint-janskruid en bepaalde
vruchten en vruchtensappen (zoals grapefruit of producten die daarvan zijn
gemaakt) die tijdens het onderzoek niet genomen mogen worden.

Onbekende risico*s
Er kunnen bijwerkingen voorkomen die nog niet bekend zijn.

Bij sommige onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met de drievoudige
combinatietherapie VX-445 (elexacaftor; ELX)/TEZ/IVA, werden hoge leverenzymen
(ALT of AST genaamd) in het bloed waargenomen. Als uw kind in dit onderzoek een
hoog gehalte aan deze enzymen heeft, moet uw kind mogelijk het onderzoeksmiddel
stopzetten. Deze abnormale leverenzymen kunnen mogelijk verbeteren nadat
gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel is gestopt. In een aantal ernstige
gevallen kunnen hoge leverenzymen een teken zijn van leverbeschadiging en
permanent worden of zelfs levensbedreigend zijn. Tijdens het onderzoek zal er
afgenomen worden om de leverfunctie te controleren.

Behalve veranderingen in laboratoriumtesten zijn de symptomen van
leverbeschadiging niet specifiek en kunnen verminderde eetlust, maagklachten,
vermoeidheid, pijn in de rechterbovenbuik, braken, donkere urine en/of geel
worden van de ogen of huid omvatten. t.

Bij sommige kinderen of adolescenten die werden behandeld met IVA-bevattende
middelen, werd een afwijking van de ooglens (cataract) opgemerkt. Een verband
tussen deze geneesmiddelen en cataracten is onzeker, maar kan niet worden
uitgesloten. De onderzoeksarts kan voorafgaand aan en tijdens de behandeling
met het onderzoeksmiddel oogonderzoeken uitvoeren.

Bij sommige onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met de drievoudige
combinatietherapie VX-445/TEZ/IVA werd een stijging van de bloeddruk
waargenomen. De bloeddruk wordt tijdens het onderzoek gecontroleerd.

Bij sommige onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met de drievoudige
combinatietherapie VX-445/TEZ/IVA werd huiduitslag waargenomen. Bij
onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met VX-445/TEZ/IVA, kwam huiduitslag
vaker voor bij vrouwen, vooral bij diegene die hormonen gebruikten om
zwangerschap te voorkomen. In sommige gevallen was de huiduitslag ernstig,
vereiste behandeling of leidde tot stopzetting van VX445/TEZ/IVA. De uitslag
werd beter nadat gebruik van het onderzoeksmiddel was gestopt.

Het onderzoeksgeneesmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose bevatten,
een suiker dat in zuivelproducten wordt aangetroffen. De hoeveelheid lactose in
een enkele pil is ongeveer hetzelfde als de hoeveelheid in één theelepel melk.
Het is onwaarschijnlijk dat deze hoeveelheid lactose symptomen veroorzaakt bij
mensen die een lactose-intolerantie hebben.


Risico*s van tests
• Spirometrie: als de longen worden getest, kan de deelnemer tijdens of na de
test de behoefte voelen om te hoesten of kortademig worden.

• Afnemen van bloedmonsters: als het bloed met een naald wordt afgenomen, kan
de prik onaangenaam zijn. Het zal korte tijd pijn doen en soms kan de plek waar
de naald werd ingebracht gevoelig zijn of er blauw uitzien. Sommige kinderen
kunnen duizelig worden, misselijk worden of flauwvallen als hun bloed wordt
afgenomen. Er bestaat een klein risico op infectie.

• ECG: het kan pijn doen als de onderzoeksarts de plakkers verwijdert, net als
bij het verwijderen van een pleister.

• Zweetchloridetest: de zweettest kan tintelingen veroorzaken op de huid waar
de plakstrips worden geplaatst. In sommige gevallen kunnen blaarachtige bultjes
ontstaan die binnen 2-3 uur verdwijnen. Er is een kleine kans op lichte
verbranding van de huid. Dit gebeurt bij minder dan 1 op 50.000 mensen. Wanneer
dit gebeurt, is het gewoonlijk licht en wordt het binnen een tot twee weken
beter met weinig of geen littekens.

• Uitwassing met meerdere ademhalingen: er zijn geen bekende risico*s verbonden
aan dit onderzoek. Er zijn geen bijwerkingen bekend bij het ademen van pure
zuurstof. Als de deelnemer zich tijdens de test ongemakkelijk voelt, kan uw
kind de neusklem en het mondstuk verwijderen. Als dit het geval is, wordt de
test gestopt en er worden geen verdere onderzoeken uitgevoerd.