- De effecten van 2000 mg levetiracetam in epilepsie patiënten die behandeld worden met monotherapie levetiracem te onderzoeken door middel van TMS-EMG en TMS-EEG in vergelijking met placebo. - De effecten van 2000 mg levetiracetam in levetiracetam…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Convulsies (incl. subtypes)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
TMS-EMG (MEP) en TMS-EEG (TEP) respons gemeten door:
- Motor evoked potential (MEP)
o Rust motor drempel (rMT) - (percentage van maximale output)
o Peak-to-peak amplitude (µV)
o Lange intracorticale remming (LICI) - (procentuele verhouding van de
gemiddelde piek-tot-piekamplitude van de reactie op de tweede puls (TR) en de
eerste conditioneringspuls (CR) bij elke ISI (TR / CR%)), gemeten met een
interval van 50 en 100 ms.
o Korte intracorticale remming (SICI) - (procentuele verhouding van de
gemiddelde piek-tot-piekamplitude van de reactie op de tweede puls (TR) en een
ongeconditioneerde puls (MEP) bij elke ISI (TR / MEP%)), gemeten bij een
interval van 2 ms.
- TMS roept potentieel (TEP) op met behulp van enkele puls en gepaarde puls-TMS
op 3 verschillende ISI's: 2, 50, 100 en 300 ms:
o Amplitude van componenten - (µV)
N15
P30
N45
P55
N100
P180
Secundaire uitkomstmaten
Nvt.
Achtergrond van het onderzoek
Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) gecombineerd met elektromyografie
(EMG) of elektro-encefalografie (EEG) biedt een niet-invasieve mogelijkheid om
corticospinale exciteerbaarheid te onderzoeken. Exciteerbaarheid van de cortex
is vooral interessant in de pathofysiologie van epilepsie, die wordt beschouwd
als gerelateerd aan corticale hyperexcitabiliteit. Van verschillende
anti-epileptica (AED's) is bekend dat ze verschillende TMS-metingen van
corticale prikkelbaarheid beïnvloeden, waardoor TMS een interessante biomarker
is om de werkzaamheid van bestaande en nieuwe AED's te beoordelen. Deze studie
is het tweede deel van het TRACE-project (Tms-eeg als biomaRker voor
phArmacologische effecten op corticale exciteerbaarheid). Het doel van het
TRACE-project is de ontwikkeling van een biomarker voor effecten van AED's op
corticale exciteerbaarheid, die idealiter zou kunnen worden gebruikt om de
effectiviteit van de behandeling bij epilepsie te meten en ook te voorspellen.
De eerste studie werd uitgevoerd om de reproduceerbaarheid van TMS-EMG- en
TMS-EEG-metingen met een enkele en gepaarde puls te onderzoeken en om de
gevoeligheid van de meting te onderzoeken om effecten van levetiracetam,
valproïnezuur en lorazepam op corticale exciteerbaarheid bij gezonde
vrijwilligers te detecteren. Deze studie is met succes afgerond en toont de
effecten van alle drie de studiemedicijnen op de corticale exciteerbaarheid
zoals gemeten met TMS-EMG en TMS-EEG. Deze vervolgstudie zal de effecten van
levetiracetam op corticale exciteerbaarheid bij epilepsiepatiënten evalueren,
aangezien dit middel de meest uitgesproken effecten op TMS-EMG en TMS-EEG in de
vorige studie liet zien. Het uiteindelijke doel is om TMS-EMG en TMS-EEG te
ontwikkelen als een biomarker die kan helpen bij gepersonaliseerde behandeling
van patiënten met epilepsie. Helaas is het praktisch en logistiek niet haalbaar
om niet eerder behandelde patiënten in dit onderzoek op te nemen. Om deze reden
zullen twee groepen patiënten deelnemen aan de studie, die een groep die
mono-therapie levetiracetam gebruikt en een groep die monotherapie
valproïnezuur gebruikt.. Dit zijn veel voorkomende behandelingen voor epilepsie
in Nederland en op basis van de vorige studie kennen we het effect van deze
geneesmiddelen op TMS-EMG en TMS-EEG, althans bij gezonde vrijwilligers.
Doel van het onderzoek
- De effecten van 2000 mg levetiracetam in epilepsie patiënten die behandeld
worden met monotherapie levetiracem te onderzoeken door middel van TMS-EMG en
TMS-EEG in vergelijking met placebo.
- De effecten van 2000 mg levetiracetam in levetiracetam- naïeve epilepsie
patiënten die behandeld worden met monotherapie valproïnezuur door middel van
TMS-EMG en TMS-EEG in vergelijking met placebo.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde dubbelblinde, two-way cross-over studie om de
effecten van levetiracetam op de corticale exciteerbaarheid in epilepsie
patiënten te onderzoeken gemeten doormiddel van TMS-EMG en TMS. EEG. Er zullen
2 groepen patiënten gerekruteerd worden, patiënten die levetiracetam gebruiken
en levetiracetam- naïeve epilepsie patiënten die valproïnezuur gebruiken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Groep 1: Eerste dosering : levetiracetam 2000 mg of placebo Tweede dosering na de laatste TMS meting; placebo of levetiracetam 500 mg (normale dosis levetiracetam) Groep 2: Levetiracetam 2000 mg of placebo
Inschatting van belasting en risico
TMS is een niet-invasieve, veilige, gemakkelijke en pijnloze techniek om de
hersenen te stimuleren. Een MagPro R30 met MagOption-stimulator (MagVenture
GmbH, Hückelhoven, Duitsland) en een MCF-B65 vlinderspiraal (2x75 mm)
(MagVenture GmbH, Hückelhoven, Duitsland) worden gebruikt om de TMS toe te
passen. Zowel de TMS-stimulator als de spoel zijn ontwikkeld en geproduceerd in
overeenstemming met de standaard ISO 13485: 2012 en zijn goedgekeurd als
medische hulpmiddelen in Europa.
In 2009 publiceerden Rossi en collega's de *Veiligheid, ethische overwegingen
en toepassingsrichtlijnen voor het gebruik van transcraniële magnetische
stimulatie in de klinische praktijk en onderzoek*. Dit artikel is gebaseerd op
een consensusconferentie (Siena, Italië; 2008), bedoeld om de vorige
veiligheidsrichtlijnen voor de toepassing van TMS in onderzoek en klinische
instellingen bij te werken. Bij toepassing volgens deze richtlijnen wordt TMS
over het algemeen goed verdragen; er zijn echter enkele mogelijke bijwerkingen
en risico's.
Tijdelijke gehoorproblemen
• Syncope: wanneer een persoon misselijkheid, duizeligheid of gevoelens van
(bijna) flauwvallen rapporteert, wordt het experiment gestopt en wordt het niet
voortgezet. Tijdens het experiment wordt het onderwerp vaak gevraagd of hij /
zij een van deze gevoelens ervaart. Syncope is niet gerelateerd aan directe
herseneffecten van gepaarde puls-TMS.
• Hoofdpijn, lokale pijn of ongemak op de dag van de TMS-sessie: de meeste
deelnemers ervaren gepaarde puls-TMS als pijnloos, maar we zullen personen
waarschuwen dat TMS mogelijk niet prettig is en wat ongemak kan veroorzaken.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door stimulatie van de nervus trigeminus.
Als proefpersonen geen gepaarde TMS-puls tolereren, wordt het experiment
gestopt en wordt het niet voortgezet.
• Epileptische aanvallen: zelden zijn er gevallen van epilepsie tijdens of na
TMS gemeld. In een onderzoek naar het risico op aanvallen bij
epilepsiepatiënten was het ruwe risico van een TMS-geassocieerde aanval bij TMS
bij epilepsiepatiënten 0 tot 3,6%. Een recent onderzoek heeft het aantal
gerapporteerde TMS-geïnduceerde aanvallen tussen 2012 en 2016 gepubliceerd. In
de 318.560 gerapporteerde sessies zijn in totaal 24 aanvallen gemeld. Dit zijn
0,08 aanvallen per 1000 sessies. Het risico op epilepsie tijdens TMS werd
grotendeels beïnvloed door risicofactoren: slechts 4 van de 24 epileptische
aanvallen traden op bij personen zonder risicofactoren. Van de 24
gerapporteerde aanvallen kwamen er 7 voor bij epilepsiepatiënten.
Over het algemeen is het risico op een epileptische aanval bij TMS extreem laag
bij gezonde personen en laag bij epilepsiepatiënten, vooral wanneer deze
richtlijnen worden gevolgd. Personeel bekwaam in het beheer van syncope en
inbeslagname zal aanwezig zijn in de klinische onderzoekseenheid. De patiënten
in dit onderzoek zijn minstens 1 jaar vrij van aanvallen. Ze zullen gedurende
minstens 3 maanden een stabiele dosis anti-epileptica krijgen. Aan
proefpersonen wordt gevraagd af te zien van hun normale dosis AED's tot 4 uur
na t = 0 uur, wat het risico op epileptische aanvallen in de placebo-arm zou
kunnen verhogen. Het risico is echter klein en weegt op tegen het
wetenschappelijke voordeel.
Levetiracetam is een geregistreerd medicijn. Het veiligheidsprofiel van deze
verbinding is bekend, er kunnen echter bijwerkingen optreden. Daarom zullen
toedieningen van onderzoeksgeneesmiddelen worden uitgevoerd in de klinische
onderzoekseenheid onder medisch toezicht. Onderwerpen worden nauwlettend
gevolgd en worden alleen uit het apparaat ontladen als hun medische toestand
dit toelaat. Aangezien proefpersonen een enkele dosis levetiracetam zullen
krijgen, is het risico klein en wordt het geacht niet op te wegen door het
wetenschappelijke voordeel.
Risico op infectie met SARS-CoV-2 virus gedurende pandemie.
Publiek
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Wetenschappelijk
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekend geïnformeerde schriftelijke toestemmingsformulier voorafgaand
aan studie procedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke vrijwilligers, 18 tot 54 jaar oud (inclusief) bij
screening, met gegeneraliseerde epileptische insulten.
3. Patiënten die al meer dan 3 maanden stabiel hun medicatie innemen
a. Groep 1: levetiracetam monotherapie (dagelijks 1000 mg)
b. Groep 2: monotherapie van valproïnezuur (tot en met 1000 mg per dag)
4. Body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg / m2, inclusief bij screening, en
met een minimumgewicht van 50 kg.
5. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie
gebruiken tijdens het onderzoek en moeten bereid en in staat zijn anticonceptie
voort te zetten gedurende ten minste 90 dagen na hun laatste dosering.
6. Vrijwilligers die goed kunnen communiceren met de onderzoeker in de
Nederlandse taal en die bereid zijn om zich aan de studie eisen te houden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bewijs van een actieve of chronische ziekte of aandoening, behalve
epilepsie, die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren of waarvoor
de behandeling zou kunnen interfereren, of die naar het oordeel van de patiënt
een onaanvaardbaar risico vormt voor de vrijwilliger (na een gedetailleerde
medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies (systolische en
diastolische bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur) en 12-afleidingen
elektrocardiogram (ECG)). Kleine afwijkingen worden geaccepteerd, indien de
onderzoeker van oordeel is dat deze geen klinische relevantie heeft.
2. Klinisch significante abnormaliteiten, beoordeeld door de onderzoeker, in
laboratoriumonderzoek (inclusief lever- en nierwaarden, volledige bloedtelling,
chemiewaarden en urine analyse). In geval van onzekere of twijfelachtige
resultaten, kunnen tests die tijdens de keuring worden uitgevoerd, herhaald
worden voor randomisatie om de geschiktheid te bevestigen of te beoordelen.
3. Positieve Hepatitis B oppervlakte antigeen (HBsAg), Hepatitis C antilichaam
(HCV Ab), or human immunodeficiency virus antibody (HIV Ab) bij de keuring.
4. Afwijkingen op de rust- ECG bij de keuring gedefinieerd
a. QTcF>450 of <300 msec
b. Bewijs van atriumfibrilleren, atriumflutter, volledig vertakkingsblok,
Wolf-Parkinson-White syndroom of pacemaker
5. Gebruik van medicatie (voorgeschreven of vrij verkrijgbare) binnen 14 dagen
vooraf doseren, of minder dan 5 halfwaardetijd (welke langer is), beoordeeld
door de onderzoeker die mogelijk zouden kunnen interfereren met het
onderzoeksmiddel of de TMS metingen. Behalve de toegestane medicatie die
vermeld staan in hoofdstuk 4.4. van het protocol.
6. Deelname aan een geneesmiddelenonderzoek of hulpmiddelenonderzoek in de 3
maanden voorafgaan aan de eerste dosering.
7. Geschiedenis van drugsverslaving of alcoholverslaving of meer dan 21
eenheden alcohol per week consumeren, drugsmisbruik of regelmatig gebruik van
kalmerende, hypnotica of verslavende middelen.
8. Positieve drugstest bij de keuring of vooraf doseren.
9. Alcohol is niet toegestaan vanaf 24 uur vooraf keuring of doseren.
10. Gebruik van tabak of nicotine producten binnen 24 uur vooraf doseren.
11. Significante allergische reacties (urticaria of anafylaxie) op levetiracetam
12. Bloeddonatie of verlies van meer dan 500 ml binnen 3 maanden (mannen) of 4
maanden (vrouwen) vooraf de keuring of met vrijwilligers met de intentie om
gedurende de studie bloed of plasma te doneren.
13. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of die van plan zijn om
zwanger te worden gedurende de studie.
14. Elke bekende factor, aandoening of ziekte die de therapietrouw, het studie
uitvoer of de interpretatie van de resultaten, zoals drugs- of
alcoholverslaving of psychiatrische aandoeningen, kan beïnvloeden.
15. Vrijwilligers heeft een geschiedenis van intracraniële massa-laesie,
hydrocefalus en klinisch significant hoofdletsel of trauma, waardoor het risico
van TMS wordt vergroot.
16. Het hebben van metalen voorwerpen in de hersenen of schedel.
17. Het hebben van een cochleair implantaat of geïmplanteerde diepe
hersenstimulator.
18. Het hebben van een abnormaal slaappatroon (bijvoorbeeld werkend in
nachtdiensten).
19. Een resting motor threshold van meer dan 83% van de maximum stimulator
output, gemeten met TMS-EMG tijdens de keuring.
20. Geschiedenis van bijwerkingen bij gebruik van levetiracetam die volgens de
onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de vrijwilliger zou zijn bij
deelname aan de studie, zoals suïcidaliteit.
21. Deelnemer heeft in de afgelopen jaar vooraf de dosering een epileptische
aanval gehad.
22. Deelnemer heeft epilepsie met een duidelijk focaal begin.
23. Onderliggende aandoeningen die een risicofactor zijn voor een COVID-19
infectie, zoals cardiovasculaire aandoeningen, aandoeningen van het
ademhalingstelsel of het immuunsysteem.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004320-38-NL |
| CCMO | NL71944.056.19 |
| OMON | NL-OMON25822 |