Meten van de immuunrespons na challenge met influenzavaccin in PTEN Hamartoom Tumor Syndroom

Het PTEN hamartoom tumor syndroom is een erfelijk tumor syndroom veroorzaakt
door een heterozygote mutatie in het PTEN gen, een tumorsuppressorgen. Het is
een zeldzame aandoening waarvan geschat wordt dat 1 op 200.000 mensen aangedaan
is. Er wordt geschat dat de ware prevalentie hoger is, omdat wellicht velen
PHTS patiënten niet worden herkend doordat typerende fenotypische kenmerken ook
veel voorkomen in de niet-aangedane populatie. Patiënten met PHTS hebben een
hoog risico op het krijgen van kanker, met name borst-, schildklier- en
baarmoederkanker. In de afgelopen jaren zijn er meerder case-reports en case
series verschenen waarbij symptomen van immuundysregulatie worden beschreven.
Bevindingen zijn niet eenduidig, maar omvatten onder andere
hypogammaglobulinemie en verminderde respons op vaccinaties. Ook wordt er in
enkele patiënen een verhoogd aantal transitionele B-cellen gevonden in de
perifere circulatie.
Immuundysregulatie zou een bijdrage kunnen leveren aan het verhoogd
kankerrisico in PHTS patiënten. Immuundysregulatie is niet uitgebreid
onderzocht in PHTS patiënten, de effecten van verlies van PTEN expressie zijn
voornamelijk onderzocht in muismodellen met cellijn specifieke knockout. In B
cel PTEN -/- muismodellen is er een veranderde class switch recombination
aangetoond met een verminderd IgG en IgA, maar toegenomen IgM. Vertaling van
deze bevindingen naar PHTS patiënten is lastig en onderzoek bij PHTS patienten
zou deze vertaalslag helpen
Om het verband tussen immuundysregualtie en verhoogd risico op kanker te
vinden, is er verder onderzoek nodig naar immunologische fenomenen in PHTS
patiënten. Een van deze fenomenen die meetbaar is en objectiveerbaar is de
humorale en cellulaire immuunrespons bij vaccinatie. De bewezen veiligheid van
het jaarlijks gegeven griepvaccin en de uitgebreide beschikbaarheid ervan maken
het griepvacin een logsiche en praktische keuze voor dit onderzoek. Het
responsprofiel in antilichaamproductie of T cel activatie en proliferatie na
vaccinatie zou immuundeficiëntie of dysregulatie bloot kunnen leggen.
Opheldering van immuunstoornissen in PHTS zouden uiteindelijk kunnen leiden
tot interessante moleculaire of immunologische 'sporen' van PHTS. Deze
immunologische tekenen van PHTS zouden bijdrage kunnen leveren in de opsporing
en behandeling van PHTS.
Doo de zeldzaamheidheid van het ziektebeeld, is het een uitdaging om een
toereikend aantal PHTS te includeren in onderzoek. Op het moment zijn er in het
moment meer dan 60 volwassen PHTS patiënten onder behandeling in het
RadboudUMC, een PHTS expertisecentrum. Hierdoor is er een unieke kans om
betekenisvol onderzoek te doen naar de tekortkomingen en de kansen die het
immuunsysteem in PHTS behelst.

Het doel van het onderzoek is om de immuunrespons, zowel humoraal als
cellulair, op griepvaccinatie te onderzoek in PHTS patiënten.
Herbij is het doel om op de volgende vragen een antwoord te geven:
-Is de immuunrespons op griepvaccinatie verminderd in PHTS vergeleken met
niet aangedane personen?
-Zijn er eigenschappen van de humorale en cellulaire immuunrespons op
griepvaccinatie die wijzen op specifieke dysregulatie van het immuunsysteem?

De studie richt zich op PHTS patiënten en gezonde controles. Twee groepen
zullen een vaccinatie challenge ontvangen aan de start van de studie. De studie
zal twee maanden duren, half oktober tot half december. Dit valt samen met de
jaarlijkse nationale griepvaccinatiecampagne. De setting van het onderzoek is
in een academisch medisch centrum, namelijk het RadboudUMC te Nijmegen. Het
RadboudUMC heeft een een grote populatie aan volwassen PHTS patiënten.

Het onderzoek behelst twee groepen van 15 personen. één groep met PHTS
patiënten en een groep niet-aangedane individuen. De opzet van het onderzoek is
om de controlegroep te rekruteren uit de directe omgeving van patiënten. Door
de controlegroep uit de directe omgeving van patiënten te rekruteren, is de
verwachting dat de groepen vergelijkbaarder zijn in leeftijd, socio-economische
status en omgeving.

Op T=0 wordt de griepvaccinatie toegediend, monsters worden genomen voor de
baseline T cel proliferatie assay en cytokinemeting. Ook wordt er een
hemagglutinatie inhibitie assay (HIA) uitgevoerd.
Op T=14 HIA wordt herhaald, T cel proliferatie assay wordt herhaald

Griepvaccinaties zullen worden toegediend op de poli door de
onderzoeksverpleegkundige, proefpersonen worden gecodeerd. Bloedmonsters zullen
worden afgenomen op de prikpost van de polikliniek Interne geneeskunde in het
RadboudUMC. Nadat de bloedmonsters zijn afgenomen, worden ze door de
onderzoeker naar het lab Tumorimmunologie gebracht. De resultaten worden
bepaald voor de gecodeerde monsters en zodoende ook gerapporteerd.
Testresultaten worden ingevoerd in Castor, volledig geanonimiseerd. Het
sleutelbestand waarin de koppeling tussen cdering en identiteit van de
proefpersoon is terug te vinden, zal beveiligd zijn met een wachtwoord en is
enkel toegankelijk voor de onderzoeker. Voor de analyse van de gegevens zal
SPSS worden gebruikt.

Alle proefpersonen worden op t=0 een tetravalent griepvaccin toegediend (Influvac Tetra).

Het gebruik van een griepvaccinatie als immuun challenge is veilig en
effectief. Griepvaccinatie is erg veilig en gevaarlijke bijwerkingen zijn
extreem zeldzaam, Griepvaccinatieprogramma's worden al enige tijd door de
NEderlandse overheid uitgevoerd, hiermee wordt gepoogd kwetsbare groepen te
beschermen tegen griepinfectie. Het blootstellen van deze groep aan een
griepvaccinatie zal naar verwachting weinig voor de proefpersoon nare
neveneffecten hebben of complicaties. De bewezen veiligheid van
griepvaccinaties maakt de studie naar onze mening ethisch correct en een zo
minimaal mogelijke belasting voor proefpersonen.

Deze studie zal inzicht verschaffen in immuundysregulatie in PHTS middels een
betrouwbare en beproefde methode dat weinig risicovol is. Door nieuwe
informatie te vergaren over dysfunctie van het immuunsysteem, kunnen nieuwe
mogelijkheden voor therapie of diagnostiek zich openbaren. Daarbij kan het
vergroten van kennis over immuundysregulatie in PHTS de bekendheid van
betrokkenheid van het immuunsysteem in deze erfelijke aandoening vergroten.