Het identificeren van de immunologische respons op combinatie behandeling met SABR en pembrolizumab in patiënten met vroeg stadium niet-kleincellig longkanker. De mate van expressie en activatie van immuun effector cellen wordt onderzocht in…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Onderzoek van tumorbiopten en resectie materiaal.
Het uitvoeren van een FACS analyse op door middel van EBUS verkregen fijne
naald aspiraties van tumor drainerende lymfeklieren (TDLNs) en perifeer bloed
om immuunmodulatie te detecteren.
Secundaire uitkomstmaten
De correlatie tussen in-vivo PD-1 expressie, gekwantificeerd met behulp van
immuno-PET, en immuun-parameters uit weefsel en bloed.
Onderzoek naar de klinische tekenen van radiatie pneumonitis.
Achtergrond van het onderzoek
Een substantieel aantal patienten met vroeg stadium niet-kleincellig longkanker
(NSCLC) ondervindt terugkeer van de kanker binnen vijf jaar na therapie. Dit
ondanks de vroege ontdekking van de kanker. Uit een pooled analysis van de
ROSEL en STARS trials kwam stereotactische body radiotherapie (SABR) als
geschikte alternatieve therapie voor patienten met vroeg stadium NSCLC. Een
immunologische response tegen tumor cellen, opgewekt door de radiotherapie, zou
een van de redenen voor het gunstige effect van SABR zijn. In dit protocol
willen we onderzoeken of de toevoeging van immuuntherapie aan SABR deze
immunologische antitumor respons versterkt. Omdat chirurgische resectie
momenteel de standaardtherapie vormt voor deze patiëntengroep, zullen de
patienten na immuuntherapie, SABR of een combinatie van beide, een lobectomie
ondergaan met hilaire en mediastinale lymfeklier dissectie. Dit is een
belangrijk aspect van deze studie, en een unieke kans om histologisch onderzoek
van de gehele longtumor, de omringende lymfeklieren en gezond longweefsel te
verrichten na immuuntherapie. Op deze manier kan de immuun respons
heterogeniteit in kaart worden gebracht en gecorreleerd worden met
non-invasieve beeldvorming en bloed waarden. In het omringende gezonde long
weefsel wordt radiatie en immuuntherapie geïnduceerde toxiciteit geëvalueerd.
Doel van het onderzoek
Het identificeren van de immunologische respons op combinatie behandeling met
SABR en pembrolizumab in patiënten met vroeg stadium niet-kleincellig
longkanker. De mate van expressie en activatie van immuun effector cellen wordt
onderzocht in tumorweefsel biopten, perifeer bloed en tumor drainerende
lymfeklieren (TDLNs) door middel van via EBUS verkregen fijne naald aspiraties.
Het weefsel en bloed wordt afgenomen voor en na de behandeling met SBRT,
pembrolizumab of de combinatie van beide, en tijdens de operatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een open label, gerandomiseerde exploratieve studie naar de
'immunological proof of principle' van gecombineerde behandeling met SABR en
immuuntherapie (pembrolizumab, anti-PD-1) voor vroeg stadium niet-kleincellig
longcarcinoom.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden gerandomiseerd tussen de combinatiebehandeling met bestraling (SABR) en pembrolizumab vs een behandeling met alleen bestraling (SABR) vs een behandeling met alleen Pembrolizumab. Pembrolizumab therapie bestaat uit 2 keer 200 mg pembrolizumab, die intraveneus wordt toegediend. Na de behandeling vindt er een operatie plaats waarbij de tumor chirurgisch wordt verwijderd. Deze operatie vormt de standaardtherapie voor patiënten met niet-kleincellig longkanker in een vroeg stadium. Om de afweerreactie van het immuunsysteem te kunnen volgen wordt er gebruik gemaakt van beeldvorming met behulp van immuno-PET scans met 89Zirconium gelabeld pembrolizumab. In verband met de belasting voor patienten is deze scan niet verplicht om deel te nemen aan de studie. Ook worden expressie niveaus en activatie statussen van immuun effector cellen onderzocht in tumor weefsel verkregen door middel van een biopt, perifeer bloed en fijne naald aspiraties van tumor drainerende lymfeklieren (TDLNs). Weefsel en bloed wordt hiervoor afgenomen voor en na de (al dan niet gecombineerde) behandeling en tijdens de operatie.
Inschatting van belasting en risico
De combinatie van SABR en chirurgische resectie lijkt veilig te zijn op basis
van eerder verricht onderzoek. De toevoeging van pembrolizumab aan SABR zou
kunnen leiden tot een hogere incidentie van pneumonitis. De incidentie van
pneumonitis is echter afhankelijk van het target volume en wordt zelden gezien
bij behandeling van vroeg stadium long kanker. Alleen patienten met perifere
tumoren zijn geschikt voor deze studie, en patienten zullen een lobectomie
ondergaan volgens de nationale richtlijnen voor de behandeling van NSCLC.
Daarbij wordt bestraald longweefsel ook gereseceerd en worden centrale
bronchiale en vasculaire structuren niet mee bestraald.
Bestraling is in Nederland een veel gebruikte behandeling van longkanker.
Doordat de bestraling heel nauwkeurig is, verwachten wij weinig bijwerkingen.
Wel kunnen klachten van moeheid, slikklachten en een geïrriteerde huid
voorkomen. Bij bestraling in de buurt van of op een rib, is het mogelijk dat er
enkele maanden na de bestraling pijn optreedt. Dit wordt behandeld met
pijnstillers en gaat meestal weer vanzelf over. Het voordeel van de
bestralingsbehandeling is dat mogelijk ook pijn voorkomen kan worden door de
bestraling. Verdere bijwerkingen kunnen afhankelijk zijn van de plaats die
bestraald wordt.
De patient zal worden gevraagd om onderzoekshandelingen te ondergaan, naast de
handelingen die zullen worden verricht in het kader van de
(combinatie)behandeling. Het zal gaan om de volgende onderzoekshandelingen:
- Lichamelijk onderzoek
- Bloedmonsters afnemen
- Urine afnemen
- Hartfilmpje maken
- CT-scan
- MRI-scan van de hersenen
- Endobronchial Ultrasound (EBUS)/ Bronchoscopie
- Bioptie van de longtumor
In dit onderzoek ontvangt de patient ook straling door het gebruik van CT-scans
en de toegediende radioactief gemaakte stoffen. De totale stralingsdosis ligt
rond de 20 mSv. Er bestaat een klein risico dat de straling die tijdens het
onderzoek gebruikt wordt kan leiden tot schade aan de gezondheid. Het is
mogelijk dat de patient ongemak ervaart tijdens het maken van de PET-CT scans.
Om dit zoveel mogelijk te voorkomen zullen patienten worden geïnformeerd over
de procedure en zullen er medewerkers aanwezig zijn tijdens de scan.
Publiek
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Histologisch dan wel cytologisch bevestigde diagnose van vroeg stadium (T1cN0,
T2aN0 and T2bN0 ) perifeer gelokaliseerde NSCLC, geschikt voor chirurgische
resectie. Sterk verdachte NSCLC is gedefinieerd als een a priori verandering
van >85% dat de laesie maligne is, volgens de publicatie van Herder et al. (59)
Patienten dienen wilsbekwaam te zijn en in staat het informed consent te
tekenen.
18 jaar of ouder op de dag van het tekenen van informed consent.
Bereid zijn tot het ondergaan van een biopt van de tumor.
Een performance status van 0-2 hebben op de ECOG performance schaal.
Adequate orgaanfunctie hebben, blijkend uit voldoende adequate labwaarden die
getest zijn binnen 10 dagen voor de start van behandeling.
Vrouwelijke proefpersonen die in potentie zwanger kunnen zijn zouden een
negatieve urine of serum zwangerschapstest moeten hebben in de 72 uur voor
aanvang van de eerste gift van het studie medicament.
Indien de urine test positief is, of niet bevestigd kan worden als negatief,
dan is een serum zwangerschapstest vereist.
Vrouwelijke proefpersonen die in potentie zwanger kunnen zijn moeten bereid
zijn om twee methoden van anticonceptie te gebruiken, of
gesteriliseerd te zijn, of zich onthouden van heteroseksuele activiteit
voor de duur van de studie tot 120 dagen na de laatste gift van de studie
medicatie.
Mannelijke patiënten moeten bereid zijn tot een adequate methode van
anticonceptie gedurende de eerste gift van het studie medicament tot
120 dagen na de laatste gift van de studie medicatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Neemt deel aan of heeft deelgenomen aan een studie met een
experimenteel middel of hulpmiddel in de vier weken voor de eerste gift van de
studie.
Heeft een immuundeficiëntie of ontvangt systemische steroïden in een dosis
hoger dan een equivalent van 10 mg prednison per dag of elke andere vorm van
immuunsuppressiva in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste gift van het
studiemedicament.
Heeft een monoclonaal antilichaam gehad in de vier weken voorafgaandaan studie
dag 1 of is niet hersteld van bijwerkingen van middelen die vier weken eerder
zijn gegeven.
Heeft chemotherapie, targeted small molecule therapie of radiotherapie gehad in
de twee weken voor studie dag 1 of is niet hertseld van de bijwerkingen ten
gevolge van die behandeling.
Heeft een tweede primaire tumor die progressie vertoont of actieve behandeling
vereist. Dit geldt niet voor basaalcelcarcinoom van de huid,
plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in situ cervix carcinoom, waarvoor in
intentie curatieve therapie is gegeven.
Heeft een actieve auto-immuunziekte welke systemische therapie heeft vereist in
de afgelopen 3 maanden of bij een voorgeschiedenis met een klinisch ernstige
auto-immuunziekte, of een syndroom dat behandeling met systemische steroïden of
immunosuppressiva vereist. Patienten met
vitiligo of voorbijgaande astma/atopie op kinderleeftijd vormen en uitzondering
op deze regel. Patienten met intermitterend gebruik van bronchodilatoren of
lokale steroid injecties worden niet geexcludeerd van de studie. Patienten met
stabiele hypothyreoidie op hormoon substitutie of het syndroom van Sjögren
worden niet geexcludeerd van de studie.
Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor
steroïden waren vereist.
Heeft aanwijzingen voor interstitiële longziekten of een actieve, niet
infectieuze pneumonitis.
Heeft een actieve infectie welke systemische therapie vereist.
Heeft een voorgeschiedenis of momenteel aanwijzingen voor enige conditie,
therapie of abnormale labuitslagen, welke de resultaten van deze studie kunnen
beïnvloeden, interfereren met deelname aan de studie voor de gehele duur van de
studie of is, volgens de behandelend onderzoeker, niet in het belang van de
patient om deel te nemen. Is bekend met psychiatrische ziekte, of
middelenmisbruik wat zou interfereren met de cooperatie van de vereisten van de
studie.
Is zwanger of geeft borstvoeding, of is in verwachting van kinderen binnen de
projecteerde duur van de studie, te starten binnen de prescreening of screening
vsisite gedurende 120 dagen na de laatste gift van de studiemedicatie.
Heeft eerdere therapie ontvangen met anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2,
anti-CD137 of anti-cytotoxische T-lymfocyten-geassocieerd antigen-4 (CTLA-4)
antilichaam (inclusief ipilimumab of andere antilichamen of medicijnen
specifiek gericht op T-cellen co-stimulatie of checkpoint
pathways).
Heeft een voorgeschiedenis van HIV.
Is bekend met actieve Hepatitis B of C.
Is gevaccineerd met een levend vaccin in de 30 dagen voor de eerste gift
van het studiemedicament.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-003819-36-NL |
| CCMO | NL59360.029.17 |