Fase 1b:Primair- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) en schema van ALRN-6924 bij toediening aan patiënten met TP53-gemuteerd kleincellig longcarcinoom (SCLC) met uitgebreide ziekte…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Niet-hemolytische anemieën en beenmergdepressie
- Luchtwegneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase 1b:
Het aandeel patiënten met behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE*s) van
graad 3/4, volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
van het National Cancer Institute (NCI)
Fase 2:
Het aandeel patiënten met neutropenie van graad 3 of 4 in cyclus 1.
Secundaire uitkomstmaten
Fase 1b:
Belangrijkste secundaire eindpunten:
- Het aandeel patiënten met neutropenie van graad * 3 in cyclus 1
Overige secundaire eindpunten:
- Het aandeel patiënten met neutropenie van graad * 3 in cyclus 2 en verder
- Tijd tot eerste incident van graad * 3 neutropenie.
- Duur van graad * 3 neutropenie.
- Het aandeel patiënten met trombocytopenie van graad * 3
- het aandeel patiënten met anemie van graad * 3
- Het aandeel patiënten met febriele neutropenie
- Het aandeel geplande behandelingscycli dat is uitgesteld vanwege toxiciteit
- Algemene responspercentage (ORR) gebaseerd op de Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors (RECIST) 1.1
- Progressievrije overleving (PFS)
- Algemene overleving (OS)
- PK-parameters (zoals gebied onder de curve [AUC], maximale concentratie
[Cmax], tijd tot Cmax [tmax], halfwaardetijd [t1/2]) van ALRN-6924
Fase 2:
Secundaire eindpunten:
- Het aandeel patiënten met neutropenie van graad 3 of 4 in cyclus 2 en verder
- Het aandeel patiënten met trombocytopenie van graad 3 of 4
- Het aandeel patiënten met febriele neutropenie
- Het aandeel geplande behandelingscycli dat is uitgesteld vanwege toxiciteit
- Het aandeel patiënten met NCI CTCAE graad 3/4 TEAE*s
- ORR
- PFS
- OS
- PK-parameters (zoals AUC, Cmax, tmax, t1/2) van ALRN-6924
Achtergrond van het onderzoek
ALRN-6924 is een synthetische cel-permeabel gestapelde peptide ontwikkeld om de
interactie tussen het P53 tumorsuppressie eiwit en zijn voornamelijk endogene
remmers Murine Double Minute X (MDMX) en Murine Double Minute 2 (MDM2) te
ontwrichten.
ALRN-6924 wordt ontwikkeld door Aileron Therapeutics, Inc. (Aileron) als een
potentiele behandeling voor patienten me gevorderde kanker met wild type (WT)
TP53 tumor suppressie eiwit en als ondersteunende behandeling voor patienten
met TP53 gemuteerde tumors, maar met een intact p53 cascade in hun non- maligne
weefsel.
Dit protocol heeft als doel om de myelopreservatieve effecten van ALRN-6924 te
evalueren wanneer deze als ondersteundende behandeling wordt gegeven gedurende
myelosuppresieve chemotherapie, met name bij toediening aan patiënten met
TP53-gemuteerd kleincellig longcarcinoom (SCLC) met uitgebreide ziekte (ED) die
topotecan krijgen als tweedelijnsbehandeling
Doel van het onderzoek
Fase 1b:
Primair
- Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de
aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) en schema van ALRN-6924 bij toediening aan
patiënten met TP53-gemuteerd kleincellig longcarcinoom (SCLC) met uitgebreide
ziekte (ED) die topotecan krijgen als tweedelijnsbehandeling
Secundair
- Het evalueren van de voorlopige effecten op de myelopreservatie van ALRN-6924
bij toediening aan patiënten met TP53-gemuteerd ED SCLC die een
tweedelijnsbehandeling ondergaan met topotecan
- Het evalueren van de werkzaamheid van topotecan wanneer dit wordt toegediend
als tweedelijnsbehandeling aan patiënten met TP53-gemuteerd ED SCLC die een
ondersteunende behandeling krijgen met ALRN-6924
- Het evalueren van het farmacokinetische (PK) profiel van ALRN 6924 bij
toediening met topotecan
Fase 2:
Primair
- Het evalueren van de effecten op de myelopreservatie van ALRN-6924 bij
toediening op de RP2D en schema aan patiënten met TP53-gemuteerd ED SCLC die
een tweedelijnsbehandeling met topotecan ondergaan.
Secundair
- Het verder evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid of ALRN-6924 als
ondersteunende zorg tijdens de behandeling met topotecan
- Het verder evalueren van de werkzaamheid van topotecan wanneer dit wordt
toegediend als tweedelijnsbehandeling aan patiënten met TP53-gemuteerd ED SCLC
die een ondersteunende behandeling met ALRN-6924 krijgen
- Het verder evalueren van het PK-profiel van ALRN 6924 bij toediening met
topotecan
Onderzoeksopzet
Dit is een Fase 1b / 2, open-label, multicenter studie van ALRN-6924 voor de
preventie van door topotecan geïnduceerde myelosuppressie tijdens
tweedelijnsbehandeling voor ED SCLC met TP53-mutaties.
Het fase 1b-deel van het onderzoek zal bestaan **uit een
dosisoptimalisatiefase, een schemaoptimaliseringsfase en een
dosisuitbreidingsfase.
Twee schema's van toediening van ALRN-6924 (ofwel 24 uur ofwel 6 uur
voorafgaand aan elke topotecan-infusie) zullen worden geëvalueerd.
Het RP2D en het aanbevolen schema van ALRN-6924 in combinatie met topotecan
zullen worden bepaald in de fase 1b dosisoptimalisatie- en
schema-optimalisatiefasen van deze studie.
Deze optimale dosering en het optimale schema worden gebruikt bij de
dosisuitbreiding van fase 1b en de fase 2-onderdelen van de studie.
Tijdens de fase-optimaliseringsfase van fase 1b wordt topotecan toegediend
volgens de standaardpraktijk op dagen 1-5 van de 21 daagse cyclus. Patiënten
worden gerandomiseerd voor behandeling met 1 van de 2 initiële
ALRN-6924-dosisniveaus. ALRN-6924 wordt toegediend op dag 0-4 van elke cyclus,
ongeveer 24 uur voorafgaand aan elke geplande dosis topotecan.
De ernst van hematologische toxiciteiten, met name neutropenie,
trombocytopenie, anemie en febriele neutropenie, zal worden bepaald en
vergeleken met de ernst van deze toxiciteiten wanneer topotecan alleen wordt
toegediend, op basis van historische controles.
Als aan vooraf bepaalde criteria voor veiligheid en myelopreservatie is
voldaan, worden nog eens 8 patiënten bij elk van deze twee dosisniveaus
beoordeeld, voor in totaal 14 patiënten bij elk van de twee dosisniveaus.
Als niet aan vooraf bepaalde criteria voor veiligheid en myelopreservatie wordt
voldaan, kunnen tot 6 aanvullende (niet-gerandomiseerde) dosisniveaus worden
beoordeeld. De veiligheid en verdraagbaarheid van elk ALRN-6924-dosisniveau zal
worden beoordeeld tijdens fase 1b en een Data Review Committee (DRC) zal deze
gegevens en de hematologische toxiciteitsgegevens aan het einde van fase 1b
beoordelen om een **aanbevolen fase 2-dosis te selecteren
Tijdens de fase 1b schema-optimalisatiefase van de studie zal topotecan worden
toegediend zoals beschreven voor de dosis-optimalisatiefase. Patiënten krijgen
1 of 2 dosisniveaus van ALRN-6924, toe te dienen op dag 1-5 van elke cyclus,
ongeveer 6 uur voorafgaand aan elke geplande dosis topotecan. De 2 dosisniveaus
ALRN-6924 die met dit alternatieve schema moeten worden geëvalueerd, zullen
worden bepaald op basis van de resultaten van de fase
1b-dosisoptimalisatiestap.
Na voltooiing van de fase 1b-schemaoptimalisatie-evaluatie zal een aanbevolen
schema voor ALRN-6924 worden bepaald (ofwel 24 uur ofwel 6 uur voorafgaand aan
elke topotecan-infusie).
Na identificatie van de aanbevolen dosis en het schema van ALRN-6924, zal de
DRC een aanbeveling doen met betrekking tot de start van de fase 1b-uitbreiding
en / of het fase 2-gedeelte van de studie. Op basis van de DRC-aanbeveling zal
de sponsor bepalen welke van deze cohorten als eerste moet worden geopend. Het
is mogelijk dat niet alle onderzoekslocaties deelnemen aan het fase
1b-dosisuitbreidingscohort.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patienten worden behandeld met topotecan en een dosis ALRN 6924. Topotecan wordt tijdens het fase 1b-gedeelte van het onderzoek volgens de standaardpraktijk toegediend op dag 1 - 5 van een 21-daagse cyclus. Patiënten worden gerandomiseerd voor het krijgen van 1 van 2 initiële ALRN-6924 dosisniveaus, toe te dienen op dag 0-4 van elke cyclus, ongeveer 24 uur voorafgaand aan elke geplande dosis topotecan. Tijdens de fase 1b-schema-optimalisatiefase van de studie wordt topotecan volgens de standaardpraktijk toegediend op dag 1-5 van een 21-daagse cyclus. ALRN-6924 wordt toegediend op 1 van de 2 dosisniveaus op dag 1-5 van elke cyclus, ongeveer 6 uur vóór elke geplande dosis topotecan. De 2 dosisniveaus van ALRN-6924 die met dit alternatieve schema moeten worden beoordeeld, worden bepaald op basis van de resultaten van de dosis-optimalisatiefase van het fase 1b-onderzoek. Een groep van 6 patiënten wordt behandeld op dosisniveau 1 en een groep van 6 patiënten wordt behandeld op dosisniveau 2. Als aan vooraf bepaalde criteria voor veiligheid en myelopreservatie is voldaan, zullen nog eens 8 patiënten op elk van deze 2 dosisniveaus worden behandeld. Na voltooiing van de schema-optimalisatie fase wordt de dosis en het schema foor de fase 2 studie bepaald. Tijdens fase 2 krijgen de naar de experimentele arm gerandomiseerde patiënten ALRN-6924 per IV-infusie gedurende 1 uur de in fase 1b aanbevolen dosering op dag 0-4 van elke 21-daagse cyclus en topotecan in een dosis van 1,5 mg/m2 op dag 1-5 van elke cyclus. Patiënten die zijn gerandomiseerd naar de controlearm krijgen topotecan in dezelfde dosis en volgens hetzelfde schema, maar krijgen geen ALRN-6924 toegediend.
Inschatting van belasting en risico
De patienten die behandeld worden met topotecan and ALRN-6924 worden in de
phase ib maximaal 5 maanden behandeld elke cyclus duurt 21 dagen waarin er 7
visites plaats vinden totaal kunnen er indien er 6 cycles doorlopen worden 44
visities plaatsvinden.
Aan het onderzoek zijn de gebruikelijke nadelen verbonden namelijk:
- de mogelijke bijwerkingen van topotecan en ALRN-6924
- de bijwerkingen of oncomfortabele kanten van de evaluaties, zoals
bloedprikken en het maken van radiologische scans en ECGs.
- ook kunnen er door een aantal testen nieuwe dingen aan het licht komen
bijvoorbeeld het hebben van HIV Hepatitis B of C.
Publiek
Arsenal Way 490
Watertown MA 02472
US
Wetenschappelijk
Arsenal Way 490
Watertown MA 02472
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria:
1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder.
2. In staat zijn de eisen van dit klinische onderzoek te begrijpen en bereid
zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
3. Psychopathologische bevestiging van ED SCLC dat is teruggekeerd of
refractair is voor één behandelingslijn met standaard op platina gebaseerde
chemotherapie of immunochemotherapie. Patiënten die immunotherapie hebben
gekregen na op platina gebaseerde chemotherapie, komen nog in aanmerking.
4. Gemuteerd TP53: geen wildtype (WT) TP 53-gen kopieert binnen de tumor
(d.w.z. biallelische mutatie, biallelische verwijdering of
mutatie/verwijdering), zoals geëvalueerd door middel van Next Generation
Sequencing (NGS)
5. Meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
7. Adequate hematologische status:
a. absolute neutrofielentelling (ANC) *1500/*l
b. trombocytentelling *100.000/*l
c. hemoglobine *9,0 g/dl
8. Adequate lever- en nierfunctie:
a. totaal bilirubine *1,5 X de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of * 3 X
ULN bij aanwezigheid van het syndroom van Gilbert of levermetastasen
b. alkalische fosfatase (ALP), aspartaat-aminotransferase (AST [SGOT]) en
alanine-aminotransferase (ALT [SGPT]) * 2,5 X ULN bij afwezigheid van
levermetastasen
c. ALP, AST (SGOT) en ALT (SGPT) *5 X ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
d. serumcreatinine <1,5 X ULN of berekende creatinineklaring * 40 ml/min (C&G
of EDTA)
9. Herstel van acute toxische effecten van alle eerdere behandelingen naar
graad *1
10. De kortste van 5 halfwaardetijden of 4 weken moeten zijn verstreken sinds
een eerdere systemische therapie, tenzij er geen drug-drug interacties met de
onderzoeksbehandeling worden verwacht en de patiënt een duidelijke radiologisch
aangetoonde ziekteprogressie liet zien tijdens de eerdere therapielijn.
11. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten
instemmen met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode voor de
duur van de onderzoeksbehandeling en gedurende 3 maanden (mannelijke patiënten
met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd) of 6 maanden
(vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd) na de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria:
1. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de
onderzoeksbehandeling, waaronder mannitol, een hulpstof in topotecan.
2. Meer dan één eerdere chemotherapielijn voor ED SCLC (eerdere immunotherapie
is toegestaan, gelijktijdig met of volgend op eerstelijns chemotherapie).
Eerdere behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie gelijktijdig met
radiotherapie voor beperkte ziekte, is toegestaan als de behandeling ten minste
6maanden voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek is voltooid.
3. Aanwezigheid van actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel en/of
carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen
mogen deelnemen mits ze stabiel zijn, zonder bewijs van radiografische of
neurologische progressie tijdens de screeningperiode en niet hoeven te worden
behandeld met steroïden gedurende ten minste 15 dagen voorafgaand aan deelname
aan dit onderzoek.
4. Ongereguleerde, tussentijds optredende ziekte, met inbegrip van maar niet
beperkt tot:
a. Klinisch significante, actieve, ongereguleerde infectie inclusief humaan
immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of C
i. Patiënten met HIV moeten gedurende * 4 weken voorafgaand aan deelname een
effectieve antiretrovirale therapie volgen en een virale lading van < 400
kopieën/ml hebben. Ze mogen geen aan AIDS-gerelateerde opportunistische
infecties hebben gehad in de afgelopen 12 maanden en moeten een CD4+-telling
van * 350 cellen/µl hebben.
ii. Patiënten met chronische hepatitis B (HBV) moeten een antivirale therapie
volgen en een HBV-virale belasting onder de detectiegrens hebben.
iii. Patiënten met hepatitis C (HCV) moeten een antivirale therapie volgen of
hebben voltooid en een HCV-virale belasting onder de detectiegrens hebben.
b. Ongereguleerde hypertensie
c. Ongereguleerde diabetes mellitus
5. Klinisch significante elektrolytafwijkingen
6. Klinisch instabiele hartaandoening, waaronder instabiel atriumfibrilleren,
symptomatische bradycardie, instabiel congestief hartfalen, actieve
myocardischemie of tijdelijke inwendige pacemaker
7. Voorgeschiedenis van eerdere maligniteit; deelname van patiënten met een
bekende maligniteit die geen invloed heeft op het algemeen welzijn en het
vermogen deel te nemen aan het onderzoek, kan worden overwogen in overleg met
de medische monitor.
8. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
9. Hereditair angio-oedeem van ongeacht welke ernst, of ernstige of
levensbedreigend angio-oedeem als gevolg van ongeacht welke oorzaak.
10. Zware operatie (bijv. het openen van een mesenchymale barriere) binnen 28
dagen na opname. Raadpleeg de Medical Monitor indien nodig.
11. Significant gewichtsverlies (*15% lichaamsgewicht) in de 4 weken
voorafgaand aan deelname.
12. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel voor ongeacht welke indicatie
binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, als de halfwaardetijd bekend is,
afhankelijk van wat het kortst is
13. Het vereiste gelijktijdige gebruik van medicijnen die voornamelijk worden
geklaard door hepatobiliaire transporters, de organische anion-transporterende
polypeptiden [OATP] OATP1B1 en OATP1B3, op de dag van de eerste
ALRN-6924-infusie tot 48 uur na de laatste ALRN-6924-infusie in een
behandelingscyclus (zie Appendix A)
14. Andere medicijnen, ernstige acute of chronische medische of psychiatrische
aandoeningen of laboratoriumafwijkingen kunnen naar het oordeel van de
onderzoeker een verhoogd risico vormen in combinatie met deelname aan het
onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of kunnen de
interpretatie van de onderzoeksresultaten beïnvloeden, waardoor de patiënt niet
geschikt is voor deelname aan dit onderzoek
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-001848-21-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04022876 |
| CCMO | NL70430.031.19 |